Drittmittelprojekte Prof. Dr. J. Roth

Drittmittelprojekte:

1986-1989:

Mitarbeit am DFG-Projekt: „Zentrale Interaktionen vegetativer Regelkreise beim Fieber (Ze 183 / 2-6)“

Kurzbeschreibung:

Es wird vermutet, dass das Neuropeptid Arginin-Vasopressin (AVP) zur Wiederherstellung der veränderten Homöostase im infizierten Organismus eingesetzt wird. Die Wirkung der zentralen AVP-Systeme ist komplex, da sie nicht nur zur Neurohypophyse, sondern auch zu vielen anderen hypothalamischen und extrahypothalamischen Gebieten projizieren und zahlreichen Funktionen dienen. Es ergibt sich die Frage ob die verschiedenen Anteile des AVP-Systems unabhängig voneinander oder jeweils gemeinsam aktiviert werden können. Wie wird durch eine Manipulation des Wasserhaushalts die Temperaturregulation und speziell die Fieberreaktion beeinflusst ? Wie wird umgekehrt der Wasserhaushalt durch Fieber modifiziert ? Sowohl Temperatur- als auch Wasserhaushalt werden durch zentrale monoaminerge Systeme (Noradrenalin, Serotonin) moduliert. Diese unterliegen wiederum einer Rückkopplungskontrolle aus der Körperperipherie. Die integrativen Funktionen der monoaminergen und vasopressinergen Neuronensysteme sollen unter den geschilderten experimentellen Bedingungen untersucht werden.

1990-1993:

Mitarbeit am DFG-Projekt: „Neuroendokrine und immunologische Aspekte der Antipyrese (Ze 183 / 4-1)“

Kurzbeschreibung:

Immunsystem und Zentralnervensystem (ZNS) scheinen sich wechselseitig zu beeinflussen. Unter dem Einfluß der vom aktivierten Immunsystem stammenden Lymphokine werden Teile des neuroendokrinen Systems aktiviert, welche im Sinne einer negativen Rückkopplung die Aktivität immunkompetenter Zellen hemmen. Eine kontrollierte Suppression des Immunsystems scheint wichtig zu sein, weil einige Lymphokine je nach auftretender Dosierung hoch toxisch sein können. Auch die Verstellung des thermoregulatorischen Sollwertes beim Fieber wird durch neuroendokrine Systeme kontrolliert und bei vorzeitiger Aktivierung dieser Systeme sogar verhindert. Diese so bezeichnete „endogene Antipyrese“ bietet sich somit als geeignetes Experimentalmodell für das Studium der komplexen Interaktionen zwischen Immunsystem und ZNS an. Die Kenntnis dieser Zusammenhänge kann helfen, mögliche Immunitätsänderungen unter dem Einfluß des neuroendokrinen Systems durch Streß, mentale Belastungen und Erkrankungen zu erklären.

1994-1996:

DFG-Projekt: „Chronische Effekte und Interaktionen exogener und endogener Pyrogene außerhalb und innerhalb der Blut-Hirn-Schranke (Ro 896 / 2-1)“

Kurzbeschreibung:

Nach Konfrontation des homoiothermen Organismus mit sogenannten exogenen Pyrogenen (bakterielle oder virale Komponenten) wird in der Körperperipherie die Freisetzung von Signalsubstanzen (Zytokine, endogene Pyrogene) stimuliert, welche die Immunantwort reguleiren und gleichzeitig dem Signaltransfer in das ZNS dienen. Innerhalb der Blut-Hirn-Schranke werden nun in räumlich beschränkten Arealen ebenfalls Zytokine gebildet und freigesetzt, welche dort a) eine fieberhafte Erhöhung des thermoregulatorischen Sollwerts, b) eine Stimulierung endokriner Achsen und c) charakteristische Verhaltensänderungen („sickness behavior“) verursachen. Diese Effekte sind bei der erstmaligen Konfrontation mit jeweils einem exogenen oder endogenen Pyrogen gut dokumentiert. Weitgehend unbekannt sind die Pyrogen-vermittelten Prozesse bei wiederholter Stimulierung durch das gleiche Pyrogen; d. h. es soll untersucht werden, ob und gegenüber welchen Substanzen sich Toleranzerscheinungen entwickeln. Ferner ist zu klären, ob der Organismus seine Reaktivität gegenüber einem Pyrogen modifiziert, wenn er vorher mit einem anderen Pyrogen konfrontiert wurde; d. h. es soll untersucht werden, ob sich Kreuztoleranz entwickelt. Für diejenigen exogenen und endogenen Pyrogene, gegenüber denen Toleranz- bzw. Kreuztoleranz nachgewiesen werden können, soll geprüft werden, ob solche Erscheinungen mit einer Reduktion der systemischen und / oder zentralen Freisetzung der Zytokine Tumor Nekrose Faktor und Interleukin-6 korrelieren und in kausalem Zusammenhang stehen. In Kombination mit dem Einsatz von Antagonisten bzw. neutralisierenden Antikörpern gegen einzelne Zytokine könnte hierdurch die zentrale Frage beantwortet werden, ob es innerhalb der Blut-Hirn-Schranke einen gemeinsamen letzten Schritt zur Vermittlung der Pyrogen-induzierten physiologischen Reaktionen des Organismus gibt.

1994-2000:

BIOMED I und II Programm der Europäischen Union: „Cytokines in the Brain“ (A Concerted Action Program for the European Community)

Kurzbeschreibung:

Das Verständnis der Mechanismen neuronaler Effekte von Zytokinen ist eine multidisziplinäre Aufgabe die in hohem Maße abhängt von: (1) der Verfügbarkeit spezies-spezifischer rekombinanter Zytokine und geeigneter immunpharmakologischer Wirkstoffe und (2) einer effektiven Kooperation zwischen neurobiologisch und immunologisch ausgerichteter Laboratorien. Das Projekt beinhaltet zwei Kernelemente: (1) Die Einrichtung einer zentralen Produktion von Reagenzien höchster Qualitätsstufe und deren Verteilung an die beteiligten Arbeitsgruppen und (2) die Errichtung eines Netzwerks immunologischer und neurobiologischer Laboratorien, um wechselseitige Unterstützung der Forschungsaktivitäten und Personalaustausch zu gewährleisten.

1998-2001:

DFG-Projekt: „Signalwege zur lokalen Zytokinbildung und zur Induktion Zytokin-vermittelter Effekte in vivo und in vitro“ (Kurztitel: „Zytokininduktion und deren nachgeschaltete Signale“) assoziiert dem Sonderforschungsbereich 297 „Mechanismen Neuro-Immun-Endokriner Interaktionen“ (Sitz: Marburg)

Kurzbeschreibung:

Zytokine können nach einem inflammatorischen Stimulus systemisch als zirkulierende Botenstoffe oder auch lokal im Bereich des Hypothalamus bzw. in einem subkutanen Hautareal induziert werden. Als physiologische Endpunktparameter lokaler oder systemischer Zytokinbildung verändern sich ZNS-kontrollierte Funktionen, was unter anderem zu einer fieberhaften Erhöhung der Körperkerntemperatur und zur Aktivierung neuroendokriner Zellpopulationen führt. Es werden zelluläre Signalwege untersucht, die zur lokalen Zytokinbildung führen. Zum anderen wird die Rolle der wichtigsten Zytokin-induzierten Signale (NO-Synthase, Zyklooxygenase) bei der Fieberentstehung und der endokrinen Aktivierung analysiert.

2002-2006:

DFG-Projekt: „Die Bedeutung humoraler und neuronaler Signale bei der Modifizierung vitaler hypothalamischer Funktionen durch inflammatorische Stimuli (Ro 896/5-1 und Ro 896/5-2)“

Kurzbeschreibung:

Im Verlauf peripherer Infektionen oder Entzündungsreaktionen werden eine Reihe vitaler im Hypothalamus kontrollierter Funktionen modifiziert, was unter anderem zu Fieber, Anorexie und neuroendokrinen Veränderungen führt. Ziel dieses Projektes ist es, in einem etablierten Experimentalmodell einer durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) induzierbaren systemischen oder lokalisierten Entzündungsreaktion, humorale und neuronale Signalwege, die das aktivierte Immunsystem zur Beeinflussung des Hypothalamus einsetzt, näher zu charakterisieren. Hierzu soll zum einen mittels neuronaler Aktivitätsmarker die direkte Stimulierung zentralnervöser Strukturen durch die LPS-induzierten zirkulierende Zytokine Tumor Nekrose Faktor a und Interleukin-6 (Botenstoffe des aktivierten Immunsystems) oder durch eine lokalisierte subkutane Entzündungsreaktion (lokale Zytokinbildung mit möglicher Stimulierung von Hautafferenzen) nachgewiesen werden. Zum anderen soll mittels pharmakologischer Interventionsstudien untersucht werden, ob innerhalb des Gehirns die Botenstoffe Interleukin-6 und Prostaglandin E2 nach der Übermittlung sowohl humoraler als auch neuronal vermittelter Signale des Immunsystems zum Gehirn gebildet werden und die vitalen vom Hypothalamus kontrollierten Funktionen letztendlich modifizieren. Die Bearbeitung dieses Projektes kann wertvolle Beiträge zur Beantwortung der zentralen Frage leisten, wie bei Mensch und Tier in der Körperperipherie entstehende Krankheitsprozesse vitale Gehirnfunktionen verändern.

seit 2009:

Kooperatives Forschungsprojekt zwischen Frau Prof. Dr. Glória Emília Petto de Souza,  Herrn Dr. Denis de Melo Soares (Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo, Brasilien) und Herrn Prof. Dr. Joachim Roth (Institut für Veterinär-Physiologie) gefördert durch die Federacao de Sociedades de Biologica Experimental mit dem Titel „Investigation of the cellular and molecular mechanisms involved on fever induced by CCL3/MIP1α“

Kurzbeschreibung:

Fever is a highly complex response in mammalian host defense systems that results in a temporary rise of basal temperature and seems to be mediated by action of endogenous pyrogens including interleukin (IL)-1alpha and -1beta, IL-6, tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), IL-8, C-C-ligands/macrophage inflammatory protein-1alpha and beta (CCL3 / MIP-1alpha and CCL4/MIP-1beta) and pre-formed pyrogenic factor (PFPF) on the central nervous system (for review Roth and Souza, 2001). These endogenous pyrogens can each affect, directly or indirectly, thermoregulation by acting on the thermoregulatory centre localized in the anterior hypothalamic, preoptic area (AH/POA) (Boulant, 2000).

We demonstrated that CCL3 / MIP-1alpha evokes an integrated febrile response accompanied by an increase of PGE2 levels in the CSF. Nonetheless, these events are dissociated because in indomethacin-treated animals the increase of PGE2 levels in the CSF were depressed, while the fever remained unaffected. On the other hand, celecoxib and dipyrone both abolish the fever induced by this chemokine. If PGE2 does not participate in the febrile response evoked by CCL3 / MIP-1alpha, the inhibition of this response by celecoxib and dipyrone indicates additional mechanisms to well-known inhibition of COX enzymes for these drugs. Such mechanisms may not depend on cytokine synthesis and ulterior COX-2 induction, important targets of steroidal drugs.  

Although considerable studies regarding fever induced by central injection of chemokines have been performed, there are no available data indicating which cells or receptors in the CNS are the main targets of MIP-1alpha for developing its pyrogenicity in rats. It is known that MIP-1α binds on CCR1- and CCR5-receptors which are expressed on microglial cells and  astrocytes within the CNS. Based on these facts, we hypothesize that MIP-1alpha by interacting with CCR1 or CCR5 of microglial cells or astrocytes in the AH/POA can activate those cells what might result in synthesis/release of brain-derived pyrogens (CRF, TNFalpha, e IL-6) for fever induction.

Therefore, the central goal of this study is to identify the receptor (CCR1, CCR5) and the cell types (microglial cells, astrocytes, or others) within the POA, which are responsible for the pyrogenic effects of the chemokine MIP-1alpha in this specific brain area. In addition, we aim to investigate, whether a putative synthesis/release of pyrogens (CRF, TNFalpha, IL-6) from the POA induced by CCL3 / MIP-1alpha is inhibited by celecoxib, acethaminophen or dipyrone.

Mitgliedschaft in Graduiertenkollegs:

Förderung von Mitarbeitern:

01.01.2003 – 30.04. 2003: Förderung an Herrn Christoph Rummel (Tierarzt) durch die Justus-Liebig-Universität Giessen (Graduiertenstipendium)

01.05. 2003 – 31.03. 2005: Förderung an Herrn Christoph Rummel (Tierarzt) durch das Graduiertenkolleg „Molekulare Veterinärmedizin“ (Doktorandenstipendium)

01.10. 2004 - 31.07.2007: Förderung an Frau Andrea Greis (Tierärztin) durch das Graduiertenkolleg „Molekulare Veterinärmedizin“ (Doktorandenstipendium)

01.06. 2005 – 30.05. 2007: Förderung an Frau Carolin Knorr (Tierärztin) durch die H. Wilhelm Schaumann Stiftung (Doktorandenstipendium)

2010-11: Förderung an Frau Dr. Lois May Harden aus Süd Afrika durch ein Georg Forster-Forschungsstipendium der Alexander von Humbold-Stiftung mit dem Titel: „The relative contribution of pro-inflammatory cytokines released in circulation and the brain in mediating prolonged sickness responses induced by bacterial and viral mimetics.“ (Postdoktorandenstipendium und Sachmittel; Projektummer SUA1134416STP-2)