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Projekt E1 - Plattform Fasciola, Filarien, Schistosoma, Echinokokken - Erkenntnistransfer, Wirkstofftestung

Projektleiter
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Projektbeschreibung

Hintergrund: Unter den NTDs verursachen Infektionen mit parasitären Würmern (Helminthen) weltweit die größte gesundheitliche Beeinträchtigung in der Bevölkerung (über 10 Millionen DALYs [disability-adjusted life years]), wobei Schistosomiasis, lymphatische Filariosen sowie Infektionen mit Nahrungsmittel-übertragenen Helminthen (u.a. Fasciolose, Echinokokkose) eine wichtige Rolle einnehmen1. Vor dem Hintergrund eines stark limitierten Spektrums an antiparasitären Medikamenten und fehlender Impfstoffe machen zusätzlich suboptimale Therapieerfolge oder aufkommende bzw. existierende Resistenzen  die Entwicklung neuer Wirkstoffe dringend erforderlich

 

Haeberlein grafik
Abb. E1 Neue Wirkstoffkandidaten aus unterschiedlichen Projektbereichen DRUIDs sollen mithilfe von in vitro-Testsystemen nationaler und internationaler Kooperationspartner auf ihr breiteres Wirkspektrum gegenüber weltweit wichtigen Helminthenarten getestet werden.

Zielstrukturen anti-parasitärer Substanzen sind oft konserviert (z.B. b-Tubulin, Cathepsine, GPCRs), was die Therapie unterschiedlicher Parasitosen mit demselben Wirkstoff ermöglichen könnte. So haben anti-Malariawirkstoffe wie Mefloquin2 und die kürzlich durch die AGs Becker (B3) und Grevelding (B5) untersuchten Arylmethylaminosteroide ebenfalls toxische Effekte auf Schistosomen3. Mittels spezieller in-vitro-Testsysteme haben wir und weitere Gruppen eine letale Wirkung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib auf unterschiedlichste Helminthen gezeigt, wie dem Leberegel Fasciola hepatica, dem Fuchsbandwurm Echinococcus multilocularis und Schistosoma mansoni4,5,6. Ob Dithiocarbamate, Aldose-Reduktase-Inhibitoren und weitere Substanzen, für welche wir ebenfalls eine anti-schistosomale Wirkung zeigen konnten,auch andere Helminthen schädigen, ist Gegenstand geplanter Forschungsaktivitäten. Die in vitro Testsysteme unserer Kooperations-partner stellen dafür eine ideale Möglichkeit dar, um Substanzen mit breitem antiparasitärem Wirkspektrum zu identifizieren.

 

Wissenschaftliche Ziele: Durch Plattformprojekt E1 können Wirkstoffkandidaten aus DRUID-Projekten gegen weitere wichtige Helminthenspezies getestet werden. Hierzu werden Expertisen externer nationaler und internationaler Kooperationspartner in DRUID integriert. Diese Partner verfügen über die entsprechenden Parasitenzyklen, in-vitro-Wirkstofftestsysteme (Mikrokalorimetrie, Metacestoden-Vesikel-Kultur, Filarien-/Insektenzell-basierte Assays) sowie Tiermodelle. Mithilfe dieser Testsysteme sowie Mikroskopie  und Histologie können die Effekte von Testsubstanzen auf physiologische und morphologische Parameter (Stoffwechselaktivität, Gewebeintegrität) sowie Vitalitätsparameter (Motilität, Überleben) in Helminthen untersucht werden. Ziele sind die Identifizierung von Substanzen mit breitem anti-parasitären Wirkspektrum sowie ggf. die Aufklärung konservierter Wirkmechanismen.

 

Literatur E1: 1 WHO Global Health Observatory Data Repository for 2011; 2 Keiser et al. (2010) Clin Infect Dis 50:1205-13; 3* Krieg et al. (2017) Nat Commun 8:14478; 4 Manneck et al. (2013) J Clin Microbiol 49:1217-25; 5 Hemer und Brehm (2008) Int J Antimicrob Agents 40:458-62; 6* Beckmann S et al. (2010) Int J Parasitol 40:521-6; 7* Mäder et al. (2016) Chem Med Chem 11:1459-68; 8* Blohm et al. (2016) Parasitol Res 115:3831-42.

*eigene Publikationen