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Projekt A4 - Blockierung des Virulenz-spezifischen Chaperons IpgC von Shigella

Projektleiter


Projektleiter
Projektbeschreibung

Shigellen sind die Erreger der Bakterienruhr oder Shigellose, einer schweren Durchfallerkrankung, die vor allem in tropischen und subtropischen Entwicklungsländern pro Jahr mehrere hunderttausend Menschenleben fordert. Die Fähigkeit, in die Epithelzellen des Dickdarms einzudringen, um sich dort weiterzubewegen und zu vermehren, ist für die Pathogenität dieser Bakterien essentiell.

 

Für den Eintritt der Shigellen in die Epithelzellen ist die Sekretion der Proteine IpaB und IpaC durch ein Typ III-Translokon erforderlich. Nach ihrer Sekretion, die durch den physikalischen Kontakt der Bakterien mit den Wirtszellen ausgelöst wird, integrieren IpaB und IpaC in die Wirtszellmembran und assoziieren dort zu einer 25 Å weiten Pore. Diese bleibt an die Spitze der Translokon-Nadel gebunden, sodass ein durchgehender Kanal vom Cytoplasma des Bakteriums in das Cytoplasma der Wirtszelle entsteht, durch den dann weitere Virulenz-Faktoren direkt in die Wirtszelle befördert werden.1 Vor ihrer Sekretion sind sowohl IpaB als auch IpaC an das Shigella-spezifische Chaperon IpgC gebunden, das im Bakterien-Cytoplasma die Assoziation und den Abbau der beiden "Translokatoren" verhindert.2Essentiell für eine effiziente Sekretion von IpaB und IpaC ist die Wechselwirkung des IpaB/IpgC- bzw. IpaC/IpgC-Komplexes mit der cytoplasmatischen Translokon-Komponente Spa13, welche jeweils über IpgC erfolgt. Spa13 dient offensichtlich als "Escort-Protein", das den Translokator/Chaperon-Komplex an die ATPase Spa47 "weiterleitet", welche dann unter ATP-Verbrauch die Sekretion von IpaB bzw. IpaC initiiert.3

Klebe Heine
Abb. A4: Kristallstruktur des Chaperons IpgC im Komplex mit einem Peptid aus seinem Substrat IpaB.4

Auf Grund seiner vielfältigen Funktionen und seiner essentiellen Rolle bei der Shigella-Pathogenität beabsichtigen wir, IpgC als Zielprotein für die strukturbasierte Entwicklung eines Wirkstoffs gegen die Bakterienruhr zu nutzen. Dabei sollen die resultierenden Moleküle die Wechselwirkung von IgpC mit seinen verschiedenen Interaktionspartnern unterbinden. Dies dürfte mit einem weitgehenden Pathogenitätsverlust des Erregers einher gehen, denn ΔipgC-Mutanten sind avirulent.

 

Literatur A4: 1. Blocker et al. (1999) J Cell Biol 147:683-693. 2. Adam et al. (2012) Biochemistry 51:4062-4071. 3. Cherradi et al. (2014) Microbiology 160:130-141. 4. Lunelli et al. (2009) Proc Natl Acad Sci USA 106:9661-9666.