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Artikelaktionen

Projekt A5 - Frühe sexuelle Differenzierung in Apicomplexa als Ziel für die Wirkstoffentwicklung

Projektleiter
Beschreibung

Malaria bleibt weltweit eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten der heutigen Zeit. Mehr als 3 Milliarden Menschen sind dem Risiko einer Malariaerkrankung ausgesetzt, hierbei liegt die höchste Sterblichkeit bei Kleinkindern in Afrika südlich der Sahara. Die Malaria stellt eine wichtige Modellerkrankung für die Infektion mit Apicomplexa und Prinzipien der Parasite-Wirts-Wechselwirkungen dar. Die Spezies Plasmodium falciparum ruft die schwerste Form der humanen Malaria hervor. Die Parasiten haben einen komplexen Lebenszyklus, der einen Wechsel zwischen einem Wirt und einer Mücke beinhaltet. Die Malaria-Erkrankung ist das Resultat der massiven asexuellen Vermehrung der Parasiten in menschlichen Blutzellen. In jedem Replikationszyklus differenziert sich eine Subpopulation der Parasiten zu spezialisierten Zellen, den Gametozyten, die in der Lage sind, sich sexuell zu entwickeln. Diese Stadien sind nicht pathogen, aber essentiell für die Vollendung des parasitären Lebenszyklus in der Überträgermücke. Das Ziel Malaria global zu eliminieren wird von zwei Faktoren bedroht: dem Fehlen einer effektiven Impfung und dem Auftreten von Medikamenten-resistenten Parasiten. Dies verdeutlicht, dass Therapieansätze, die nur auf die klinischen Symptome verursachenden Stadien zielen, unzureichend für eine Unterbrechung der Transmission sind.

Eine Weiterentwicklung Transmission-blockierender Interventionsstrategien erfordert ein tiefes Verständnis der sexuellen Differenzierung von Plasmodium. Vor allem die jungen Gametozyten wurden bisher aufgrund technischer Schwierigkeiten kaum erforscht. Der Stoffwechsel junger Gametozyten stellt bis heute eine der größten Lücken in unserem Wissen über verschiedene Parasitenstadien dar. Im Rahmen der Vorarbeiten konnte (1) ein standardisierter Assay für die Testung von Inhibitoren an jungen Gametozyten etabliert werden und (2) am Anfang der sexuellen Differenzierung hochregulierte Gene identifiziert werden. Von diesen hochregulierten Genen sollen im Rahmen dieses Projektes die interessantesten Targets untersucht werden. Diese Targets beinhalten Enzyme aus verschiedenen, besonders relevanten Stoffwechselwegen wie dem Kohlenhydratstoffwechsel, der posttranslationalen Modifikation von Zielproteinen, der Biotransformation von Epoxiden und der Kontrolle der Genexpression. Im Zentrum des Projektes steht die Validierung der Targets mittels reverser Genetik, sowie weiterhin funktionelle Charakterisierung wichtiger/essentieller Targets. Ziel dieses Projektes ist daher die Charakterisierung der Differenzierung sexueller Plasmodien-Stadien. Diese Untersuchungen legen die Basis, um neuartige Zielmoleküle für innovative Transmissions-blockierende Wirkstoffe zu identifizieren.