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Projekt A3 - Rift Valley fever-Virus und die DNA Damage Response

Projektleiter
Projektbeschreibung

Rift Valley fever-Virus (RVFV) ist ein Mücken-übertragenes Arbovirus (Genus Phlebovirus, Familie Phenuiviridae), das in Afrika regelmäßig verheerende Epidemien verursacht. In einem typischen RVFV-Ausbruch sterben Tausende Nutztiere und Hunderte Menschen. In trächtigen Wiederkäuern verursacht das Virus sogenannte „Abortion storms“ und den Tod von annähernd 100% der neugeborenen Tiere. In adulten Tieren wie auch in hospitalisierten RVFV-Patienten beträgt die durch Hepatitis und Hämorrhagien bedingte Mortalität ca. 10-20%. RVFV wird durch eine Reihe von Mücken- und Sandfliegen-Spezies, aber auch durch Aerosole oder Kontakt mit infiziertem Material übertragen. Zudem ist das Virus in der Lage, ein weites Spektrum an Tierarten zu infizieren und kann schnell in neue geographische Gebiete vordringen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind RVFV-Infektionen in der EU und den USA anzeigepflichtig und es gibt Bedenken, dass das Virus in Industrieländer eingeschleppt werden könnte.

Der hauptsächliche Virulenzfaktor des RVFV ist das sogenannte NSs-Protein, das sowohl die Induktion als auch die antivirale Aktion des antiviralen IFN-Systems unterdrückt. Wir konnten zeigen, dass beide dieser NSs-Aktivitäten durch die Rekrutierung zellulärer E3-Ubiquitin-Ligasen des sogenannten F-Box-Typs vermittelt werden. Zur Unterdrückung der IFN-Induktion bildet NSs einen Komplex mit FBXO3, der den proteasomalen Abbau des generellen Transkriptionsfaktors TFIIH-p62 bewirkt. Zur Unterdrückung der IFN-Aktion hingegen rekrutiert NSs zwei andere, homologe Faktoren (FBXW11 und b-TRCP1), um die antivirale Kinase PKR über das Proteasom zu zerstören.

Infektionen mit RVFV lösen eine DNA Damage Response (DDR) aus, ohne die zelluläre DNA tatsächlich zu schädigen. Zudem konnten wir die Interaktion eines RVFV-Wirtszellfaktors mit Komponenten der DDR feststellen. Im Rahmen unsere Projektes möchten wir das Wechselspiel der RVFV-Infektion mit der DDR untersuchen und testen, ob mit Hilfe von entsprechenden Inhibitoren die Virulenz des RVFV gesenkt werden kann. Zudem sollen weitere, im DRUID-Konsortium vorhandene Inhibitoren gegen RVFV eingesetzt werden.