Benutzerspezifische Werkzeuge

Information zum Seitenaufbau und Sprungmarken fuer Screenreader-Benutzer: Ganz oben links auf jeder Seite befindet sich das Logo der JLU, verlinkt mit der Startseite. Neben dem Logo kann sich rechts daneben das Bannerbild anschließen. Rechts daneben kann sich ein weiteres Bild/Schriftzug befinden. Es folgt die Suche. Unterhalb dieser oberen Leiste schliesst sich die Hauptnavigation an. Unterhalb der Hauptnavigation befindet sich der Inhaltsbereich. Die Feinnavigation findet sich - sofern vorhanden - in der linken Spalte. In der rechten Spalte finden Sie ueblicherweise Kontaktdaten. Als Abschluss der Seite findet sich die Brotkrumennavigation und im Fussbereich Links zu Barrierefreiheit, Impressum, Hilfe und das Login fuer Redakteure. Barrierefreiheit JLU - Logo, Link zur Startseite der JLU-Gießen Direkt zur Navigation vertikale linke Navigationsleiste vor Sie sind hier Direkt zum Inhalt vor rechter Kolumne mit zusaetzlichen Informationen vor Suche vor Fußbereich mit Impressum

Artikelaktionen

Projekt D1 - Hemmung virusaktivierender Wirtsproteasen - HPAIV, Chikungunya-virus, MERS

Projektleiter
Projektleiter

 

Projektbeschreibung

Hintergrund: Die Reifespaltung viraler Hüllproteine durch Wirtszellproteasen ist ein weit verbreiteter Aktivierungsmechanismus und Voraussetzung für die Infektiosität vieler humanpathogener Viren. Zahlreiche Oberflächenglykoproteine wie das Hämagglutinin (HA) hochpathogener aviärer Influenzaviren (HPAIV, z.B. H5N1), das Vorläuferprotein E3E2 des Chikungunyavirus oder die Proform des Membranproteins M von Dengue-, West-Nil oder Zika-Viren, werden durch furinartige Proproteinconvertasen (PCs) aktiviert. Andere Virusproteine, wie das HA zoonotischer H7N9 und saisonaler humaner Influenzaviren, werden durch trypsinartige Wirtsproteasen wie TMPRSS2 (Transmembrane Serinprotease 2) gespalten.1

Abb. 1: Crystal structure of inhibitor MI-1148 in complex with furin.

Neben anderen Proteasen ist TMPRSS2 auch an der Prozessierung des Spike-Proteins S der MERS- und SARS-Coronaviren beteiligt. Daher sind diese Proteasen attraktive Targets für die Entwicklung neuartiger antiviraler Wirkstoffe. In Zellkulturstudien konnte nach Behandlung mit den bisher von uns entwickelten Furinhemmstoffen2-5 (Abb. 1) die Infektion durch HPAIV, sowie durch Dengue-, West-Nil- und Chikungunyaviren effektiv gehemmt werden, während Inhibitoren der TMPRSS2 die Vermehrung saisonaler Influenzaviren6,7 reduzieren. Im Falle der Hemmung von HPAIV erwies sich die Kombination der Furinhemmstoffe mit anderen antiviralen Wirkstoffen, wie Oseltamivir und Ribavirin, als besonders effektiv. Durch die Kombinationsgabe kam es zu einer signifikant verzögerten Resistenzentwicklung gegen Oseltamivir, während auch nach acht Passagen keinerlei Resistenz gegen den Furinhemmstoff festgestellt wurde.3 Im Mausmodell konnten wir zeigen, dass ein Knockout der TMPRSS2-Expression die Ausbreitung von H7N9 und H1N1 Influenzaviren in den Atemwegen verhindert und die Tiere nicht mehr an der Infektion erkranken.6Diese Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung virusaktivierender Wirtsproteasen ein vielversprechender Therapieansatz ist.

 

Wissenschaftliche Ziele: (1) Strukturbasierte Entwicklung effektiver Hemmstoffe virusaktivierender Wirtsproteasen; (2) enzymkinetische und strukturelle Charakterisierung der Hemmstoffe; (3) Strukturbestimmung von Protease-Inhibitor-Komplexen; (4) Rekombinante Herstellung und Strukturbestimmung der TMPRSS2; (5) Untersuchung der Inhibitorwirkung auf bedeutsame humanpathogene Viren in Zellkulturen und Tiermodellen.

 

Literatur D1: 1. Böttcher et al. (2006) J Virol 80:9896-9898. 2. Becker et al. (2012) J Biol Chem 287: 21992-22003. 3. Lu et al. (2015) Antiviral Res 120:89-100. 4. Hardes et al. (2015) ChemMedChem 10:1218-1231. 5. Ivanova et al. (2017) ChemMedChem 12: 1953-1968. 6. Tarnow et al. (2014) J Virol 88:4744-4751. 7. Böttcher-Friebertshäuser et al. (2012) Vaccine 30:7374-7380.