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Projekt D2 - Identifizierung von Zielstrukturen zur Therapie der Hepatitis E und C

Projektleiter

 

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Projektbeschreibung

Viren als obligate Parasiten benötigen zahlreiche Wirtsfaktoren um replizieren zu können. Wirkstoffe, die spezifisch  gegen diese  Wirtsfaktoren gerichtet sind, können eine außerordentlich starke antivirale Wirkung entfalten. Im Unterschied zu antiviralen Substanzen, die spezifisch für virale Zielstrukturen sind, sind solche Substanzen, die zelluläre Faktoren als Zielstruktur besitzen oft gegen verschiedene Viren wirksam.  Im Zentrum dieses Projekts steht die Entwicklung antiviraler Strategien gegen Hepatitis C Virus (HCV) und Hepatitis E Virus (HEV).

HCV gehört zur Familie der Flaviviren. Obgleich in den  letzten Jahren effiziente Therapien gegen HCV entwickelt wurden sind diese weltweit nur begrenzt verfügbar, so dass es sinnvoll ist weitere therapeutische Ansätze zu eruieren, insbesondere auch auf Grund der Existenz einer Vielzahl nahe verwandter Viren aus der Familie der Flaviviren wie Dengue, Zika oder Gelbfieber, die derzeit nicht spezifisch therapierbar sind. Im Unterschied zu HCV ist HEV ist ein nichtumhülltes, Capsid-Virus der Familie der Hepeviridae. Derzeit sind sieben Genotypen beschrieben, wobei  die Genotypen 1-4 Menschen infizieren können. Während die Genotypen 1 und 2 ausschließlich den Menschen infizieren, weisen 3 und 4 ein hohes zoonotisches Potential auf. Eine spezifische Therapie der HEV Infektion gibt es nicht.

Im Rahmen der Vorarbeiten wurde der Einfluss von Vitamin D-Rezeptor-Agonisten auf den Lebenszyklus von HCV und HBV charakterisiert. Dabei konnten Kinasen identifiziert werden, die durch Calcitriol-Analoga gehemmt werden. Die Hemmung dieser Kinasen bedingt einen starken antiviralen Effekt gegen HCV. Strukturen des autophagosomalen Systems konnten ebenfalls als target Strukturen für eine Hemmung der HCV-Freisetzung identifiziert werden. In diesem Kontext konnte in HCV-replizierenden Zellen das Wechselspiel zwischen einem erhöhten ROS-Spiegel, der Hemmung der Nrf2/ARE-abhängigen Genexpression, der Induktion der Autophagie und ihrer Bedeutung für die Virusfreisetzung  identifiziert werden. Auch in HEV replizierenden Zellen wurde ein erhöhter ROS-Spiegel gefunden und die Bedeutung des erhöhten ROS-levels für die HEV Freisetzung konnte charakterisiert werden. Eine wesentliche Rolle bei der Freisetzung von HEV aus der infizierten Zelle kommt exosomalen Strukturen zu, so dass HEV, das ein nicht-umhülltes Virus ist, in Form von Exosomen, als sog. Quasi-enveloped virus freigesetzt wird.

Durch vergleichende Untersuchung der Kinome von HCV- und HEV-infizierter Hepatomzellen sollen weitere Wirtskinasen als Zielstrukturen identifiziert werden, die relevant für die Replikation auch weit entfernter Virusfamilien (z.B. HEV und HCV) sind und sich als pan-antivirale Therapieziele eignen. Weiterhin sollen die Mechanismen die zu den erhöhten ROS-Spiegeln in HEV pos. Zellen führen charakterisiert werden. Die Bedeutung des erhöhten ROS Spiegels für die HEV-abhängige Induktion der Autophagie und die Relevanz der Autophagie für den Lebenszyklus von HEV sollen detailliert untersucht werden, insbesondere hinsichtlich der exosomlen Freisetzung von HEV als quasi-enveloped particle, um so weitere Zielstrukturen für antivirale Substanzen, welche die HEV-Replikation hemmen, zu identifizieren.

 

Literatur: Elgner et al. (2016) Biochem J 473 (2):145-55; Elgner et al., (2016) J Virol 28;90(24): 11181 -11196;  Feld and Zeuzem et al. (2015) NEJM 373:2599-07; Lange et al. (2014) J Immunol 192:6037-44 3. Lange et al. (2014) J Virol 88:6519-23; Medvedev et al., (2017) Cell Biol Toxicol.;33(3):211-231 Medvedev et al., (2017) Free Radic Biol Med; 110:300-315; Peiffer et al., (2015) Hepatol.;62(4):791-8; Peiffer et al., (2016) Hepatol. 63(1):63-73. Ren et al., (2016) J Virol. 90(13):5989-6000; Ren et al., (2017) Eur J Cell Biol. 96(6):542-552. Welsch and Lange et al. (2015) J Hepatol 62:779-84 2. 4. 5. Zeuzem et al. (2014) NEJM 370:1604-14.