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Projekt D3 - Charakterisierung apoptotischer Parasiten zur Identifizierung neuer Zielmoleküle für die Behandlung von Leishmaniose

Projektleiter

 

Projektbeschreibung

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Abb. 1: Autophagie-Kompartimente (grün) in einem humanen Makrophagen, beladen mit apoptotischen Leishmanien (rot).

Hintergrund: Wir konnten zeigen, dass die Präsenz von apoptotischen Leishmania major Promastigoten für die Infektiosität als auch das Überleben von lebenden Parasiten in den Wirtszellen verantwortlich ist.1 Apoptotische Parasiten induzieren Autophagie in humanen Makrophagen, weshalb diese Antigen-präsentierenden Zellen schlechter in der Lage sind, eine effektive T-Zellantwort gegen Leishmanien hervorzurufen.2 Auch wenn L. major-Parasiten die typischen Apoptose-Merkmale wie z.B. Externalisierung von Annexin-A5 bindenden Phospholipiden auf der Zelloberfläche, Destabilisierung des Mitochondrions, sowie Dysregulation von reaktiven Sauerstoffspezies, Zellzyklusarrest und DNA Fragmentierung zeigen, sind jedoch alle dafür verantwortlichen eukaryotischen Apoptose-regulierenden Proteine nicht in Leishmanien vorhanden.3,4 Stattdessen exprimieren Leishmanien mehr als 150 verschiedene Peptidasen, darunter sicher auch Proteine, die eine Apoptose-regulierende Funktion haben. Bei der Suche nach solchen Proteinen haben wir das ESI-Q-TOF Premier Massenspektrometer System eingesetzt, um eine Vielzahl von Proteinen gleichzeitig zu detektieren und zu quantifizieren (mit Dr. Tenzer, Mainz). Die Apoptoseinduktion führte zur stadienspezifischen Induktion und Herabregulation von 707 Proteinen. Daraus haben wir 2 Peptidasen selektiert, für die bereits spezifische Inhibitoren existieren: die Calpain-like Cysteinpeptidase und die Metallo-Dipeptidylpeptidase III. Die spezifische Inhibition dieser Peptidasen resultierte in einer Modulation der Leishmanien-Apoptose (unpubliziert).

Wissenschaftliche Ziele: Wir möchten Apoptose-regulierende Proteine in Leishmanien identifizieren. Mittels CRISPR/Cas9 werden mutante Leishmanien generiert, die eine funktionelle Untersuchung potenzieller Apoptose-modulierender Proteine erlauben, um mögliche Effekte auf Wirtszellen und auf das adaptive Immunsystem nachzuweisen. Von den Untersuchungen erhoffen wir uns die Identifikation neuer Zielmoleküle für die Wirkstoffentwicklung gegen Leishmaniose.

Literatur D4: 1. van Zandbergen et al. (2006) PNAS 103:13837-42 2. Crauwels et al. (2015) Autophagy 11:285-97 3. van Zandbergen et al. (2010) Trends Parasitol 26:477-83 4. Lüder et al. (2010) Parasit Vectors 2:116.