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Projekt D4 - Parasiten-induzierte Modulation der metabolischen Signaturen epithelialer Wirtszellen als Ansatzpunkt neuer Therapiestrategien gegen Cryptosporidium parvum

Projektleiter
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Projektbeschreibung

Hintergrund: Die Kryptosporidiose stellt eine wichtige intestinale Infektion des Menschen dar, die grundsätzlich weltweit vorkommt, aber im Rahmen von Durchfallerkrankungen eine überproportionale Rolle bei immunsupprimierten Patienten und Kleinkindern in Entwicklungsländern spielt und dort mit Mangel/Unterernährung, Wachstumsdefiziten und erhöhter Mortalität verknüpft ist. Die momentan zu Verfügung stehenden Therapeutika sind unzureichend und insbesondere bei HIV-Patienten wenig effektiv.

Intrazelluläre Protozoen modulieren ihre Wirtszellen auf verschiedenen molekularen Ebenen, um ihre Entwicklung abzusichern. Ein wichtiger Angriffspunkt ist dabei der Metabolismus der Wirtszelle. Die intrazelluläre Vermehrung der Parasiten benötigt Energie und Zellbausteine und ähnelt so den Stoffwechselanforderungen von Tumorzellen1.

Taubert Grafik
Metabolismus einer C. parvum-infizierten Wirtszelle

Energie und Zellbausteine werden teilweise vom Parasiten selbst synthetisiert oder müssen von der Wirtszelle bereitgestellt werden. In beiden Fällen muss die Wirtszelle die Ausgangsstoffe für die Synthesewege zur Verfügung stellen und als Nährstoffe aufnehmen. Eigene Untersuchungen zeigen, dass beispielsweise Infektionen mit Besnoitia besnoiti die Aufnahme von Nährstoffen und die Abgabe von Stoffwechselprodukten durch die Wirtszelle massiv beeinflussen2. Im Gegensatz zu anderen intrazellulären Protozoen wie Toxoplasma gondii, welches aufgrund seiner Enzymausstattung grundsätzlich in der Lage ist, Energie und Zellbausteine selbst zu produzieren, weisen die bisherigen Kenntnisse zu Cryptosporidium parvum auf minimale eigene Stoffwechselkapazitäten hin. C. parvum ist z. B. nicht in der Lage, Nukleinsäuren, Aminosäuren und Cholesterol de novo zu synthetisieren und verfügt nicht über wichtige Stoffwechselwege wie Citratzyklus, oxidative Phosphorylierung und β-Oxidation3,4. Aufgrund dieser Restriktionen ist C. parvum bei seiner Vermehrung in hohem Maße auf die Stoffwechselleistungen der Wirtszelle angewiesen.

Wissenschaftliche Ziele: Hier sollen Stoffwechselsignaturen C. parvum-infizierter Wirtszellen anhand der Umsatzraten wichtiger Stoffwechselwege analysiert sowie die Auswirkung einer zielgerichteten Hemmung einzelner Stoffwechselabschnitte und -wege auf die Entwicklung von C. parvum überprüft werden. Dabei sollen die in vitro-Kulturen unter weitestgehend physiologischen Bedingungen durchgeführt werden und neben den üblicherweise eingesetzten HCT-8-Zellen auch epitheliale Wirtszellen nicht-tumorösen Ursprungs untersucht werden.

 

Literatur D4: 1. Mazurek et al. (2005) Semin Cancer Biol. 15:300-308 2. Taubert et al., (2016) Parasitol Res. 115:2023-34. 3. Rhider & Zhu (2010) Exp Parasitol. 124: 2-9. 4. Ramakrishnan et al. (2013) Prog Lipid Res. 52: 488-512. 5. Castellanos-Gonzales et al. (2013) Infect Immun. 81: 1996-2001.