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Projekt B1 - Denguevirus, Design von Inhibitoren der NS3/NS2B-Serinprotease

Projektleiter
Projektleiter
Projektbeschreibung

Infektionen mit dem Denguevirus haben in den letzten Jahren einen neuen Höchststand mit ca. 50-100 Mio. Neuinfektionen p.a. erreicht. Ca. ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Gebieten, in denen das Virus endemisch vorkommt; betroffen sind hier vor allem tropische und subtropische Gebiete. Der Überträger des Denguevirus, die asiatische Tigermücke, konnte inzwischen allerdings auch in gemäßigteren Klimazonen nachgewiesen werden.

 

Das Denguevirus, von dem bisher fünf Serotypen (DENV 1-5) bekannt sind, gehört, wie z.B. das Gelbfieber-, das West-Nil- und das Hepatitis C-Virus, zur Familie der Flaviviridae und wird durch Moskitos der Gattung Aedes aegypti übertragen. In der überwiegenden Zahl der Fälle verläuft die Infektion mit milden, grippeähnlichen Symptomen. Ein kleiner Prozentsatz der Betroffenen, häufig Kinder, entwickelt jedoch ein hämorrhagisches Fieber, auf das bei schwerem Verlauf ca. 22.000 Todesfälle pro Jahr zurückzuführen sind. Die Behandlung erfolgt mangels einer ursächlichen Therapie nur symptomatisch.

Als mögliche Angriffspunkte für die Entwicklung eines Wirkstoffes werden zurzeit u.a. der Eintritt des Virus in die Wirtszelle sowie die Replikation und Prozessierung der viralen RNA und des viralen Vorläuferproteins untersucht. Die virale Serinprotease NS3/NS2B (DENVpro), die das virale Vorläuferprotein in funktionale Proteine spaltet, ist für die Reifung des Virus essentiell. Dass eine Inhibition von Proteasen der Familie der Flaviviridae trotz ihrer wenig ausgeprägten, flachen und Solvens-exponierten Bindetasche möglich ist, konnte mit der Entwicklung des Hepatitis-C-Protease-Inhibitors Boceprevir belegt werden.

Für die DENVpro wurden bisher nur wenige und zudem schwach affine, nicht-peptidische Inhibitoren  in der Literatur beschrieben, und auch das Hochdurchsatzscreening von großen Substanzbibliotheken verlief zumeist ernüchternd.

Wir beabsichtigen daher, einen computergestütztes (de novo)-Ansatz zu verfolgen. In einem iterativen Prozess aus computergestütztem Design, Synthese, biologischer Testung und Kristallstrukturanalyse wollen wir nicht-kovalent bindende, nicht-peptidische Inhibitoren der NS3/NS2B-Serinprotease entwickeln. Dabei soll zum einen die Substrat- und zum anderen eine allosterische Bindetasche adressiert werden. Die vielversprechendsten initialen Hits werden dann im oben erwähnten iterativen Prozess nicht nur hinsichtlich ihrer Affinität, sondern auch ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften optimiert.