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Artikelaktionen

Projekt B2 - Virale Makrodomänenproteine als Angriffspunkt für die Therapie von Coronavirusinfektionen

Projektleiter


Projektbeschreibung

Hintergrund: Coronaviren kodieren Enzyme, die bei anderen RNA-Viren nicht (oder nur extrem selten) konserviert sind. Zu diesen zusätzlichen Genprodukten gehören Exo- und Endonukleasen, Methyltransferasen, 2'-5' Phosphodiesterasen und Makrodomänen-Proteine1-6. Für letztere werden Funktionen in der viralen Pathogenität und Replikationseffizienz vermutet7. Makrodomänen sind auch bei anderen medizinisch bedeutsamen  Viren, wie dem Chikungunya-Virus und dem Hepatitis-E-Virus konserviert, woraus sich Ansatzpunkte für die Entwicklung von broad-spectrum antivirals gegen Viren aus verschiedenen Virusfamilien ergeben könnten. Eigene Vorarbeiten haben zur Entdeckung einer vom coronaviralen Makrodomänenprotein vermittelten ADP-Ribose-1"-Phosphatase-Aktivität geführt (SARS-CoV, HCoV-229E, TGEV) 8-11. Außerdem gibt es Hinweise, dass virale Makrodomänenproteine Poly-ADP-Ribose binden und mono-ADP-ribosylierte Substrate spalten können10,12.

Projekt B2 Ziebuhr
ADP-Ribose-Bindung durch die SARS-Coronavirus-Makrodomäne. Das Model des ADP-Ribose-Moleküls und die zugehörige Elektronendichte sind violett gekennzeichnet (modifiziert nach Egloff et al., 2006)9

Wissenschaftliche Ziele:  Auf der Grundlage der Vorarbeiten sollen die Substratspezifitäten viraler Makrodomänen-proteine näher charakterisiert werden, geeignete HTS-Assays entwickelt werden und mögliche Effekte coronaviraler Makrodomänenproteine auf unterschiedliche Wirtszelltypen und die Virusreplikation in diesen Zellen bestimmt werden. (1) Expression und Reinigung der corona- und alphaviralen Makrodomänenproteine, biochemische Charakterisierung; (2) Herstellung und Charakterisierung von Coronavirus-Makrodomänen-knock-out-Mutanten; (3) Entwicklung von HTS-Assays; (4) vergleichende Proteom- und Transkriptomanalysen von virusinfizierten Zellen (Wildtyp versus Mutanten) und Validierung ausgewählter Proteom- und Transkriptom-Daten.

 

Literatur B2: 1. Minskaia et al. (2006) Proc Natl Acad Sci USA 103:5108-5113.* 2. Snijder et al. (2016) Adv Virus Res 96:59-126.* 3. Kindler et al. (2017) PLoS Pathog 13:e1006195 4. Züst et al. (2011) Nature Immunol 12:137-143.* 5. Habjan et al. (2013) PLoS Pathogens 9:e1003663.* 6. Zhao et al. (2012) Cell Host Microbe 11:607-616.* 7. Eriksson et al. (2008) J Virol 82:12325-12334. 8. Putics et al. (2005) J Virol 79:12721-12731.* 9. Putics et al. (2006) J Gen Virol 87:651-656.* 10. Egloff et al. (2006) J Virol 80:8493-8502.* 11. Kuri et al. (2011) J Gen Virol  92:1899-1905.* 12. Li et al. (2016) J Virol 90:8478-8486.

* eigene Veröffentlichungen