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Projekt B3 - NAD(P)H-abhängigeStoffwechselwege als Ziele für neue Antiinfektiva

Projektleiter
Projektbeschreibung

Hintergrund: Das zelluläre Redoxgleichgewicht spielt für pathogene Mikroorganismen eine essentielle Rolle. Zentral daran beteiligt sind Enzyme des NAD(P)(H))-abhängigen Glutathion- und Thioredoxinsystems1,2, die Glucose-6-Phosphatdehydrogenase (G6PD), die maßgeblich zur Bereitstellung von NADPH und Ribose-5-Phosphat über den Pentosephosphatweg beiträgt3, sowie die NAD(P)+-Biosynthese.4 Die G6PD des Malariaparasiten Plasmodium falciparum (GluPho) liegt als bifunktionales Enzym vor und unterscheidet sich funktionell und strukturell von den humanen Wirtsenzymen.5 Wir konnten mittels gene knock out-Studien zeigen, dass das Enzym für Malariaparasiten essentiell ist.6

B3 Compound
Abb. 1: HTS und follow-up von Inhibitoren der PfGluPho.

In Kooperation mit dem Sanford-Burnham Institute/UCSD, La Jolla, haben wir für die PfGluPho bereits einen high throughput kompatiblen Assay etabliert und ca. 400.000 Substanzen (LOPAC, Spectrum; ChemBridge DiverSet Libraries; NIH MLSMR Collection) gescreent.7 Mittels Struktur-Wirkungs-Analysen und Lead-Optimierung konnten im unteren nanomolaren Bereich gegen Enzym und Parasiten wirksame und hoch selektive Inhibitoren identifiziert werden. Parallel haben wir in den letzten Jahren Arylmethylaminosteroide als eine neue Klasse hocheffektiver antiparasitärer Wirkstoffe identifiziert.8 Ein Chelat-basierter Chinonmethid-Mechanismus, der eine Bioaktivierung durch Metalle- oder Häm beinhaltet, ist wahrscheinlich; ein Einfluss auf das zelluläre Redoxpotential konnte nachgewiesen werden.


Wissenschaftliche Ziele: Funktionelle und strukturelle Charakterisierung von Enzymen des NAD(P)H-Stoffwechsels als Zielmoleküle für die Wirkstoffentwicklung. (1) Weitere Entwicklung der hochaktiven PfGluPho-Inhibitoren; (2) Übertragen des Konzeptes auf andere Erreger, die im DRUID-Konsortium bearbeitet werden; (3) Vorantreiben der Weiterentwicklung der Arylmethylaminosteroide.





Literatur A3: 1. Fritz-Wolf et al. (2011) Nature Comm. 2:383* 2. Koncarevic et al. (2009) PNAS 106: 13323-8* 3. Bozdech and Ginsburg (2005) Malaria J 3:23 4. Bi et al. (2011) J Cell Physiol 226:331-40 5. Jortzik et al. (2011) Biochem J Energy 436:641-50* 6. Allen et al. (2015) FEBS J 282:3808-23* 7. Preuss et al. (2012) J Med Chem 55:7262-72* 8. Krieg et al. (2017) Nat Commun. 17;8:14478*.

  *eigene Publikationen