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Projekt B4 - Schistosoma mansoni: Paarungsabhängige sexuelle Reifung als Ziel für die Medikamentenentwicklung

Projektleiter
Projektbeschreibung

Hintergrund: Beim human- und tierpathogenen Wurmparasiten Schistosoma mansoni ist die Reifung der Gonaden des Weibchens vom kontinuierlichen Paarungskontakt mit einem Männchen abhängig (Abb. 1). Letzteres ist für die Produktion von Wurmeiern und der daraus resultierenden Pathogenese entscheidend. Unsere Untersuchungen zeigten, dass Tyrosinkinasen (TK) in diese paarungs-abhängigen Reproduktionsprozesse aber auch in Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität involviert sind.1 Mit Kinase-inhibitoren oder RNAi wurden Zellteilungsaktivität, Spermatogenese, Oogenese, Eiproduktion und Vitalität von Würmern in vitro negativ beeinflusst. So führte der Abl-TK-Inhibitor Imatinib (Krebsmedikament Glivec) in adulten S. mansoni zu gestörter Reproduktion sowie zur Ablösung der Gastrodermis (Abb. 2) mit letalen Folgen.2-4 

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Abb. 1. Lichtmikroskopische Auf-nahme eines Schistosomen-Pärchens in vitro. Während des dauerhaften Paarungskontaktes liegt das Weibchen (Pfeil) in einer Bauchfalte des Männchens, eine wesentliche Voraussetzung für die Produktion von Eiern (Sterne).

Da Abl-TKs konserviert sind, spielen sie vermutlich auch wichtige Rollen in anderen Wurmparasiten und stellen somit  interessante Angriffspunkte für Interventionsstrategien gegen verschiedene Spezies dar. Untersuchungen tegumentaler Proteine sowie Genomdaten-analysen führten ferner zur Identifizierung von Aldehyddehydrogenasen (ALDH) und Aldehydreduktasen (AR), die wir ebenfalls in Gonaden lokalisierten. In vitro-Experimente mit Inhibitoren gehen diese Moleküle führten in kurzer Zeit zu morphologischen Veränderungen, Entpaarungen, reduzierter Vitalität sowie zum Tod der Parasiten. In Kooperation mit der AG Prof. Schlitzer (Marburg) synthetisierte Inhibitorderivate zeigten physiologische und morphologische Effekte bis hin zur Letalität adulter Würmer in vitro - bei vergleichsweise geringen Konzentrationen (1 - 5 µM).5,6







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Abb. 2: Konfokalmikroskopische Aufnah- men der Gastrodermis (Pfeile) adulter S. mansoni vor (links) und nach (rechts) Imatinib-Behandlung.

Wissenschaftliche Ziele:

In verschiedenen Kooperation innerhalb des DRUID-Konsortiums werden Klonierungen und Charakterisierungen der Abl-Kinasen SmAbl1, SmAbl22, der Src/Abl-Hybridkinase SmTK64 sowie  von ALDHs und ARs5,7 aus S. mansoni als Voraussetzungen für spätere Inhibitortests, Kristallisationen und Strukturaufklärungen durchgeführt. Ziel ist die Entwicklung von Wirkstoffen mit bekannter Aktivität gegen definierte Zielproteine, erhöhter Effektivität, Spezifität und Bioverfügbarkeit bei gleichzeitig reduzierter Toxizität (ggf. unterstützt durch 3D-Modellierung und Kristallisations- und Strukturaufklärungsansätze). In vitro- und später auch in vivo-Experimente sollen die Übertrag-barkeit der gewonnenen Erkenntnisse auch auf andere Plathelminthen im Tiermodell zeigen (s. E1).

 

Literatur B4: 1Beckmann et al. (2010) PLoS Pathog 6:e1000769*; 2Beckmann et al. (2010) Int J Parasitol 40:521-6*; 3Beckmann et al. (2012) Curr Pharm Des 18:3579-94*; 4Beckmann et al. (2011) J Biol Chem 286: 42325-36*; 5Blohm et al. (2016) Parasitol Res (PMID: 27230017)*; 6Mäder et al. (2016) ChemMedChem 11:1459-68*; 7Berriman et al. (2009) Nature 460:352-8.

*eigene Publikationen