3 Pharmakokinetische Grundbegriffe

1. Die Wirkung W ist eine Antwort auf einen pharmakologischen Reiz. Sie ist eine zufallsüberlagerte Funktion der Dosis D, , experimentell und pharmakologisch beschrieben durch die Dosis-Wirkungsbeziehung.
2. Die Dosis D ist die Menge eines Stoffes, die dem Körper appliziert wird. Sie hat die Einheit einer Masse (g, mol, E, U). Wirksam wird aber nach dem Massenwirkungsgesetz erst die aus der Verteilung in einem bestimmten Volumen V als Bezugseinheit resultierende Konzentration c = Masse/Volumen. (Cave: Häufig wird bei Dosisangaben Masse mit Konzentration verwechselt! In der Strahlenphysik wird die Dosis durch die in einem Volumen absorbierte Strahlung definiert, entspricht also einer Konzentration, vgl. 8.9)
3. Das Volumen, in das sich die applizierte Dosis gleichverteilt, ist das ihr zukommende Verteilungsvolumen VV. Es ist eine fiktive Größe und nicht unbedingt anatomisch identifizierbar.
4. Kompartimente sind Verteilungsräume, zwischen denen Verteilungen, diffusiver und konvektiver Transport stattfinden oder in denen Umsetzungen erfolgen.
5. Konzentartion = Dosis/Verteilungsvolumen, c = D/V_V
6. Der Blutspiegel ist die der Messung leicht zugängliche Konzentration im Blut, stellvertretend für die Konzentration am Wirkort unter der Annahme c(Blut) ~ c(Wirkort).
7. Das fiktive Verteilungsvolumen (apparent distribution volume) errechnet sich aus dem Verhältnis Dosis/Blutspiegel und ist daher nur als eine Proportionalitätskonstante zu verstehen. Sein Betrag kann größer sein als das Volumen des Körpers, wenn das Pharmakon lokal angereichert wird (z. B. Jod in der Schilddrüse). Charakteristische Verteilungsräume sind das intravasale Volumen, das extrazelluläre Volumen und das Gesamtwasservolumen.
8. Das Körpervolumen in Liter ist näherungsweise zahlenmäßig gleich der Körpermasse in kg, wenn man ein spezifisches Gewicht r ÷ 1 annimmt.
9. Der Verteilungskoeffizient wurde in der Medizin definiert als das Verhältnis Verteilungsvolumen/Körpergewicht und behält damit die Dimension l/kg. Besser ist die Definition als dimensionsloser Koeffizient durch Verteilungsvolumen/Körpervolumen (%).
10. Die Körpermasse ist nur mit Einschränkung als eine Bezugsgröße für die Dosis zu werten (s. unten: Allometrie, Skalenverhalten, 9.1).

Nach einem zunächst vereinfachten Ansatz resultiert die Wirkung eines Pharmakons Ph aus seiner Wechselwirkung mit einem Rezeptor R_Z der empfindlichen Zellen nach dem Massenwirkungsgesetz, in das ihre Konzentrationen (Ph) und (R_Z) eingehen. K_diss bezeichnet die Dissoziationskonstante.

Abbildung 3-1: Wechselwirkung eines Pharmakons (Ph) mit den Rezeptoren (RZ) der Zelle

Für die Beschreibung des Verlaufs von Wirkungen (Pharmakodynamik) wird daher die Analyse des zeitlichen Verlaufs der Konzentrationen (Pharmakokinetik) und die Dosis-Wirkungsbeziehung notwendig. Der obige Ansatz wird später erweitert (s. 8.5).

3.1 Die Kompartimentierung des Körpers

Abbildung 3-2: Kompartimente des Körpers und ihre Verbindungen

Komponenten des Blutes (Mensch)

Das Volumen des Blutes beträgt etwa 1/13 des Körpervolumens, das entspricht beim Menschen etwa 6 - 8 Liter.
Der Volumenfluß des Blutes, sog. „Herzminutenvolumen", ist 5 l/min. Daraus ergeben sich die überraschend kurzen Mischzeiten des Körpers über das Blut ( 1 min).
Lungen- und Körperkreislauf sind in Serie, die Organe des Körperkreislaufs sind parallel geschaltet (z. B. Nierenfluß 1 l/min, 20%).

Abbildung 3-3: Schema endokriner Regelkreise (Ausschnitt), RH = releasing Hormone, TTH = thyreotropes Hormon, TSH = thyreostimulating hormon, LH = luteinisierendes Hormon, FSH = follikelstimulierendes Hormon, ACTH = adrenocorticotropes Hormon

First pass effect der Leber: Die aus dem Mitteldarm resorbierten Stoffe gelangen über den Pfortaderweg in die Leber und werden erst von dort entweder venös in den großen Kreislauf weitergegeben oder in der Leber metabolisiert (entgiftet) und in die Galle abgegeben. Der Vorderdarm und der Enddarm haben dagegen normale, direkte venöse Verbindung zum Körperkreislauf. Damit kann der First pass effect der Leber umgangen werden durch Resorption eines Pharmakons über die Mundschleimhaut (Lutschtablette) oder über die Schleimhaut des Mastdarms (Zäpfchen), sowie durch Resorption über die Nasenschleimhaut Spray) oder durch Resorption über die Haut (Salben, Pflaster).

Enterohepatischer Kreislauf: Stoffe, die mit der Galle in den Darm gelangen, können eventuell erneut resorbiert werden und über den Pfortaderkreislauf wieder in die Leber kommen (z. B. Steroide).

Plazenta: Sie ist eine selektive Schranke zwischen den getrennten Blutkreisläufen der Mutter und des Embryos, undurchlässig für Zellen und Makromoleküle, durchlässig für kleine Moleküle: O_{2<7sub>, CO2<7sub>, Bilirubin, Zucker, AS, Nicotin, Ethanol, Medikamente Contergan,}

3.2 Einführende und generelle Literatur

1. F. Dost: Grundlagen der Pharmakokinetik, G. Thieme, Stuttgart 1968
2. M. Gibaldi, D. Perrier: Pharmacokinetics, Marcel Dekker, N. Y. 1975
3. H. Pelzer, Pharmakokinetik und Arzneistoffmetabolismus, Steinkopff, Darmstadt 1981
4. W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie, BI-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1996
5. H. Röpke, J. Riemann: Analogcomputer in Chemie und Biologie, Springer, Heidelberg 1969
6. E. Samal: Grundriß der praktischen Regelungstechnik, 1987
7. L.von Bertalanffy, W. Beier, R. Laue, Biophysik des Fließgleichgewichts, Vieweg 1977
8. M. Sernetz, B. Gelléri, J. Hofmann: "The organism as bioreactor. Interpretation of the reduction law of metabolism in terms of heterogeneous catalysis and fractal structure"; J. Theoretical Biology 117, 209-239 (1985)
9. M. Sernetz: "Fraktale biologische Strukturen: Chaos und Ordnung im Organismus"; in: Berichte der Justus Liebig-Gesellschaft zu Gießen e.V., Band 5, Symposium "Was Liebig ahnte aber nicht wissen konnte: Von der Energie über die Entropie zur fraktalen Struktur der Materie", 2000 (im Druck)