4 Reaktionen 1. Ordnung

4.1 Elimination aus einem Kompartiment

Abbildung 4-1: Elimination aus einem Kompartiment (k = Eliminationskonstante)

Die Geschwindigkeit der Reaktion dc/dt ist direkt proportional der Konzentration c

dc/dt = -k * c ; daraus ergibt sich durch Integration

t_{H = Halbwertszeit
c0 = Ausgangskonzentration}

Abbildung 4-2: Elimination 1. Ordnung

Die Reaktion 1. Ordnung beschreibt die einfache Exponentialfunktion (Abbildung 4-2). Sie ist der Grundtyp aller Umsetzungen und Verteilungsprozesse im Körper und seinen Kompartimenten. Für den Parameter der Funktion, der ihre Steilheit beschreibt, gibt es drei äquivalente Bezeichnungen:

1. k: Umsatzkonstante, Eliminationskonstante, Geschwindigkeitskonstante, rate constant, umgesetzter Anteil pro Zeiteinheit [t^-1], Verdünnungsrate D = /V [Volumenfluß/Volumen] spezifische Umsatzrate

2. t: Zeitkonstante, , Relaxationszeit, mittlere Verweilzeit, mittlere Lebensdauer, mean residence time (= stock/flow rate)

Für t = t wird . Nach der mittleren Verweilzeit wurde etwa 63 % umgesetzt und die Konzentration ist auf etwa 37 % des Ausgangswertes gefallen.

3. t_H: Halbwertzeit, t_H = ln2/k Für t = tH wird c = c₀/2 . Nach der Halbwertzeit ist die Konzentration auf 50 % des Ausgangswertes gefallen.

Eigenschaften der Exponentialfunktion

Die Steilheit der Tangente zur Zeit t = 0, c(t0) = c0 ist

Die Fläche S unter der Funktion

Die Fläche S wird in der Pharmakokinetik als korrespondierendes Rechteck bezeichnet (Abbildung 4-2) und entspricht der Gesamtdosis im Verteilungsvolumen (auc: area under curve).
Logarithmische Transformation und graphische Linearisierung Zur Prüfung experimenteller Daten c = f(t) auf die Gültigkeit eines Prozesses 1. Ordung wird die Exponentialfunktion logarithmiert

In einem Diagramm lg c vs t stellt sie dann eine Gerade dar. Anpassung der Werte nach der Methode der kleinsten Quadrate, Cave: Bei Transformationen werden auch Fehler transformiert, daher sind bei der Gewichtung experimenteller Daten die Formen der Vetrauensbereiche ("Fehlertunnel") zu beachten.

Abbildung 4-3: Linearisierende Transformation der exponentiellen Elimination, lg c vs t, mit Fehlertunnel

4.2 Exponentielles Wachstum

Mit positiven Wert der Umsatzkonstanten +k wächst die Exponentialfunktion unbegrenzt. Verdopplungszeit tD (im Gegensatz dazu logistisches Wachstum s.u. 6.4.

Abbildung 4-4: Exponentielles Wachstum, c vs t

4.3 Beispiele für Prozesse 1. Ordnung bzw. Exponentialfunktionen

a) Isotopen-Zerfallsgesetz, Strahlungsabsorption
b) Lichtabsorption, Lambert-Beersches Gesetz, Extinktionskoeffizient
c) Diffusion, erstes Ficksches Gesetz, Diffusionskonstante, Diffusionsgradient, Nernst-Schicht
d) Kondensator-Entladung, Relaxationszeit, Induktionskonstante
e) Hydrolyse einer Verbindung
f) Clearance, (s.u. 5.3.1),
g) Biotechnologie: CSTR Verweilzeitverteilung, Verdünnungskonstante D
h) Unbegrenztes Wachstum von Populationen, Malthus-Wachstum, Zinsen
(Lit.: Eli Maor, The story of e, The Sciences, p 24-29, July/Aug 1994)

4.4 Invasion in ein Kompartiment nach einer Reaktion 1. Ordnung

Abbildung 4-5: Invasion in ein Kompartiment nach 1. Ordnung, k = Invasionskonstante

Der isolierte Prozeß der Invasion in das Kompartiment C ist vorstellbar als das Komplement zu einer Elimination aus einem Kompartiment B (Depot). Die Konzentration c wächst von c = 0 auf c*. Die Konzentrationen c₀ und c* verhalten sich wie die Volumina VC und VB der Kompartimente. Die Geschwindigkeit ist der verbleibenden Konzentrationsdifferenz (c*-c(t)) proportional. Die Umsatzkonstante k heißt Invasionskonstante. Die linearisierende Transformation erfolgt mit lg (c*-c(t)) vs t.

Abbildung 4-6: Invasion 1. Ordnung

Abbildung 4-7: Linearisierende Transformation, lg (c*-c(t)) vs t

4.5 Zwei Folgereaktionen 1. Ordnung

4.5.1 Simultane Invasion und Elimination 1. Ordnung in einem Kompartiment (Bateman-Funktion)

Bei diesem typischen Fall handelt es sich um den Verlauf der Konzentration c in einem Kompartiment C, in das (von einem Depot B aus) eine Invasion 1. Ordnung mit der Invasionskonstanten k₁, und von dem gleichzeitig die Elimination 1. Ordnung mit der Eliminationskonstanten k₂ erfolgt. Die Dosis ist einmalig im Depot B appliziert.

Abbildung 4-8: Simultane Invasion und Elimination 1. Ordnung in einem Kompartiment C

Beispiele: a) Verlauf der Konzentration c im Kompartiment Blut bei Invasion 1. Ordnung aus einem Depot (Darm, Muskulatur) und gleichzeitiger Elimination 1. Ordnung über die Nieren b) Verlauf der Konzentration c im Kompartiment Gewebe bei Invasion 1. Ordnung aus dem Blut nach intravenöser Injektion und gleichzeitiger Elimination 1. Ordnung durch Metabolisierung im Stoffwechsel
Für das Depot B gilt:
Für das Kompartiment C gilt:
Die Lösung dieser Differentialgleichung liefert die „Bateman-Funktion":

Abbildung 4-9: Verlauf der Bateman-Funktion, c vs t

4.5.2 Eigenschaften der Bateman-Funktion

Der resultierende Konzentrationsverlauf c ist die Differenz zweier simultaner Prozesse 1. Ordnung, nämlich Invasion mit k₁ und Elimination mit k₂ im Kompartiment C.

Abbildung 4-10: Differenz zweier exponentieller Prozesse (Invasion und Elimination)

c* entspricht der Anfangskonzentration c₀ bei alleiniger Elimination der gleichen Dosis D nach intravenöser Injektion in dieses Kompartiment. (Abbildung 4-9)

Die Fläche S unter der Bateman-Funktion ist

Damit gilt auch hier für die Bilanzierung der Dosis das korrespondierende Rechteck.
Der Resorptionkoeffizient f (0 < f < 1) erfaßt das Verhältnis resorbierte Dosis zu Gesamtdosis und ist damit Maß der effektiven Verfügbarkeit (availability) des Pharmakons im Kompartiment C. Er wird bestimmt aus dem Verhältnis der korrespondierenden Rechtecke. Am Beispiel der Verabreichung eines Pharmakons per os bedeutet f -> 1 vollständige Resorption, die volle Dosis wirkt im Kompartiment C (Blut). Dagegen bedeutet f -> 0 Resorption Null, das Pharmakon kommt nur im Kompartiment B (Darm) zur Wirkung. Der Wert von f kann auch vom first pass effekt der Leber beeinflußt sein.

Die Form der biexponentiellen Bateman-Funktion: Sie beginnt mit maximaler Steigung (dc/dt)_max zur Zeit t = 0, durchläuft ein Maximum cmax zum Zeitpunkt t_max und einen Wendepunkt _tw zum Zeitpunkt 2t_max.

(Im Gegensatz zur Bateman-Funktion beginnen Konzentrationsverläufe in Drei-Kompartiment-Systemen mit der Steigung Null!).

Bei hinreichendem Unterschied (>2) von k₁ und k₂ wird jenseits des Wendepunktes (t > t_w) der Einfluß des schnelleren Prozesses bereits vernachlässigbar. Der Verlauf der Funktion wird dann nur noch von dem langsameren der beiden exponentiellen Prozesse bestimmt:

Abbildung 4-11: Bateman-Funktion c(t) für k1 > k2 und für k1 < k2

Abbildung 4-12: Bateman-Funktion lg c(t) für k1 > k2 und für k1 < k2

In beiden Fällen wird der Verlauf der Funktion bei logarithmischer Auftragung (lg c vs t) jenseits tw nahezu linear. Damit ist aus dem abfallenden Schenkel die Bestimmung von k₁ oder k₂ möglich. Der Verlauf kann hier sowohl die Elimination als auch die Invasion repräsentieren!

3. Fall: k₁ = k₂ = k Bei diesem Sonderfall bleibt der abfallende Schenkel nicht exponentiell und bei logarithmischer Auftragung nicht linear.

Abbildung 4-13: Verlauf der Bateman-Funktion für k1 = k2

Weitere Eigenschaften:
Die Steilheit zu Beginn und die Höhe des Maximums hängen vom Verhältnis der ki ab, Variation der Parameter der Invasion (Abbildung 4-14) und der Elimination (Abbildung 4-15) bei konstanter Dosis:
a) Bei konstantem k₂ der Elimination verlaufen die Maxima der Kurvenschar mit der Variation von k1 entlang der einfachen Exponentialfunktion mit k₂ und c₀ (Abbildung 4-2), die der Elimination nach intravenöser Injektion (bolus) mit momentaner Verteilung entspricht.

Abbildung 4-14: Verlauf der Bateman-Funktion bei Variation von k1

b) bei konstantem k₁ der Invasion (Resorption) verschieben sich die Maxima mit Variation von k₂. Im Grenzfall k₂ -> 0, d. h. ohne Elimination resultiert c = c₀ (1-e^-kt). Das zweite Kompartiment wird nach einer Reaktion 1. Ordnung gefüllt (vgl. Abbildung 4-6).

Abbildung 4-15: Verlauf der Bateman-Funktion bei Variation von k2

Die beiden Unbekannten k₁ und k₂ der Bateman-Funktion sind über eine nicht-lineare Regression bestimmbar, experimentell nutzt man jedoch immer zwei zusammengehörige, unabhängige Experimente, nämlich die Verabreichung der Dosis per os und per intravenöse Injektion.
Historisch: Die Bateman-Funktion wurde aus Zerfallsreihen von Isotopen abgeleitet. Medizinisch relevantes Beispiel: 99Mb -> ⁹⁹Tc (⁹⁹Technetium und ⁹⁹Tc-markierte Komplexe als Sonden für Schilddrüsen- und Tumordiagnostik).

4.6 Parallele Elimination aus einem Kompartiment

Abbildung 4-16: Parallele Elimination aus einem Kompartiment

Beispiel: Simultane Elimination einer Substanz aus dem Blut über die Leber und über die Nieren mit eigenen Eliminationskonstanten -k₂₁ und -k₂₂. Die beiden Prozesse sind nicht trennbar und werden stellvertretend durch ein gemeinsames -k beschrieben. Die Umkehrung daraus besagt, daß eine beobachtete exponentielle Elimination auch aus mehreren einzelnen Prozessen bestehen kann. Die Eliminationskonstante k sagt nichts über die Art oder den Mechanismus des Prozesses aus: Im Falle z. B. der Elimination der Glucose (Blutzucker) aus dem Blut ist sie als „Assimilationskonstante" zu verstehen

4.7 Elimination aus mehreren Kompartimenten in Serie

Beispiel: Elimination einer Substanz aus dem Blut, die (etwa nach einer Dauerinfusion) in mehreren, seriellen Kompartimenten im Gleichgewicht verteilt ist (Blut als primäres Kompartiment, oberflächliches Gewebekompartiment 2 und tiefes Gewebekompartiment 3).

Abbildung 4-17: Offenes Drei-Kompartimente-System

Abbildung 4-18: Überlagerung von e-Funktionen bei mehrphasiger Elimination c(t)

Die Elimination ist eine Summe von Exponentialfunktionen (Abbildung 4-18). Mit wachsender Zeit t werden die Beträge der Glieder in der Reihenfolge der beteiligten Eliminationskonstanten k vernachlässigbar. Es verbleibt schließlich der Prozeß mit dem kleinsten k. Dieser langsamste, zuletzt isolierte Prozeß ergibt bei logarithmischer Darstellung (lgc vs t) eine Gerade. Von dieser lassen sich die anderen durch wiederholtes „Abschälen" isolieren (Abbildung 4-19).
In der Praxis lassen sich häufig zwei, gegebenenfalls drei Prozesse nachweisen, wenn sich die k um wenigstens den Faktor 3 unterscheiden, und wenn es die Genauigkeit der experimentellen Daten zuläßt. Das Phänomen der Verteilung in die Kompartimente läßt sich auch im Blut z. B. bei Dauerinfusionen beobachten (s. u. 5.3).

Abbildung 4-19: Abschälverfahren zur Bestimmung von k1, k2 und k3

4.8 Diffusion aus einer Kugel

Zwei analoge Beispiele aus der Technik:
Bei reiner Diffusion verläuft die mittlere Konzentration (Temperatur) einer Kugel
a) ohne Rühren (z. B. Stahlkugel) von c₀ nach c_a

b) mit Rühren (z. B. Flüssigkeitsbehälter, Kugelreaktor
)
Konsequenz z.B. in der forensischen Medizin: Die Geschwindigkeit der Abkühlung (Unterkühlung) eines lebenden Organismus (gerührter Reaktor) ist größer als die eines toten Organismus.

4.9 Beispiele für Pharmaka mit hohen und niedrigen Eliminationskonstanten

hohe Eliminationskonstanten: Kurzzeitnarkotika, können schnell ausgeschieden oder abgeatmet werden und lassen sich daher leicht nachdosieren
niedrige Eliminationskonstanten: Langzeitnarkotika, Depotpräparate, Antibiotika, erwünscht für Langzeitwirkung, problematisch wegen der Gefahr der Kumulierung
Kombination von Pharmaka mit hohen und niedrigen Eliminationskonstanten z. B. bei Narkosen und bei der Strophantin-Digitalis-Herztherapie