5 Reaktionen 0. Ordnung

Die Geschwindigkeit der Reaktion ist unabhängig von der Konzentration c und konstant. Der Konzentrationverlauf c(t) ist linear, es bestehen konstante Zuwachs- oder Abfallraten ⁰k [mol l^-1 s^-1], Abbildung 5-2.
Zur Kennzeichnung der Konstanten k_i wird die Reaktionsordnung als links hochgestellter Index geschrieben, hier also ⁰k.

5.1 Beispiele für Reaktionen 0. Ordnung

5.1.1 Invasion:

1. Dauerinfusion, konstante Pumpgeschwindigkeit, „Dauertropf", peristaltische Pumpen
2. über längere Zeit gemittelte konstante Nahrungsaufnahme, Wasser, Sauerstoff
3. über längere Zeit gemittelte kontinuierliche Dosierung eines Pharmakons (Erhaltungsdosis, Pille)
4. cutane Resorption aus Salben oder Pflastern. Die Aufnahmerate ist etwa proportional der Fläche
5. Zero order drug delivery devices, angenähert bei Depotpräparaten aus Kristallsuspension

5.1.2 Elimination:

6. Ethanol-Elimination, Raten gesättigter enzymatischer Prozesse, kapazitätslimitierte Entgiftung als pathologischer Fall (Bilirubin, Harnstoff)
7. Sterbekurve einer Zellpopulation (z.B. Erythrozyten in einer Blutkonserve) bei Gleichverteilung aller Altersstufen, Kohorten

5.2 Folgereaktionen 0. Ordnung

Als triviales Beispiel hierfür ist ein offenes Gefäß anzusehen, das mit konstanter Rate über einen Zulauf mit Wasser gefüllt wird und gleichzeitig über einen Ablauf entleert wird.

Abbildung 5-1: Invasion und Elimination 0. Ordnung

Abbildung 5-2: Konzentrationsverlauf bei Reaktionen 0. Ordnung

Der Konzentrationsverlauf ist linear. Die Konzentration c steigt oder fällt mit der Differenz der Invasions- und Eliminationskonstanten 0. Ordnung. Im pharmakokinetischen Sinn liegt dieser Fall vor, wenn ein Medikament mit konstanter Rate infundiert wird (Dauerinfusion) oder ein Metabolit dauernd entsteht, vom Körper oder einem Organ aber nur mit Reaktion 0. Ordnung eliminiert werden kann. Diese Situation ist immer pathologisch, weil der Körper nicht mehr der Belastung entsprechend entgiften kann (Beispiele s. 5.3.2 und 5.4.2).

5.3 Folgereaktionen 0. und 1. Ordnung: Fließgleichgewicht (steady state)

5.3.1 Simultane Invasion nach 0. Ordnung und Elimination nach 1. Ordnung, Clearance

Abbildung 5-3: Simultane Invasion nach 0. Ordnung und Elimination nach 1. Ordnung

Daraus ergibt sich

Abbildung 5-4: Verlauf der Konzentration c(t) bei Dauerinfusion und nach Abbruch der Infusion

Dieses Modell der Folgereaktionen 0. und 1. Ordnung ist der einfachste Ansatz und die Mindestbedingung für die Einstellung eines Fließgleichgewichts (steady state). Der gesamte Organismus, jedes Organ und Kompartiment stellen ein offenes System im Fließgleichgewicht dar, das im Mittel mit konstanter Invasionsrate nach 0. Ordnung versorgt wird (O₂, H₂O, Nahrung), und das im Normalfall nach einer Reaktion 1. Ordnung, das heißt konzentrationsabhängig eliminieren kann (Clearance).

Abbildung 5-5: Bestimmung der Eliminationskonstanten aus der linearisierenden Transformation lg (c*-c) vs t und lg c(t) vs t

5.3.2 Dauerinfusion eines Pharmakons

Als experimentelles Beispiel dient die Dauerinfusion eines Pharmakons oder einer Testsubstanz in die Blutbahn, etwa Inulin und PAH zur Bestimmung der Nierenclearance eines Patienten (exogene Clearance, Abbildung 5-4). Der Konzentrationsverlauf zeigt folgende Eigenschaften:
1. Die Konzentration c wächst nach auf den Endwert c*.
2. Im Fließgleichgewicht gilt
3. Die Geschwindigkeit der Gleichgewichtseinstellung wird ausschließlich durch k₂ bestimmt, das heißt durch die organ- oder körperspezifische, nicht experimentell beeinflußbare Eliminationscharakteristik des Individuums.
4. Die Höhe der Konzentration im Fließgleichgewicht wird bestimmt durch das Verhältnis der Infusions- und Eliminationskonstanten, das heißt durch das Verhältnis der Infusionsrate g zur Clearance Cl. Sie ist daher experimentell über die Infusionsrate g oder die Pumpgeschwindigkeit p regelbar.
5. Die Clearance Cl eines Systems ist das Produkt aus Eliminationskonstante k₂ und Verteilungsvolumen VV , aus dem heraus die Elimination nach 1. Ordnung erfolgt.
6. Nach Abstellen der Dauerinfusion fällt die Konzentration exponentiell mit k₂, der Organismus bzw. das Verteilungsvolumen läuft leer.
7. Der aufsteigende Teil der Blutspiegelkurve nach Beginn der Dauerinfusion reflektiert ebenso wie der abfallende Teil nach Beendigung der Dauerinfusion die Elimination bzw. Clearance mit k₂ = 1/t₂ .
8. Die Fläche S = c* t_D (korrespondierendes Rechteck) unter der gesamten Kurve (auc) entspricht der Gesamtdosis D, die während der Dauerinfusion bis zum Zeitpunkt t_D verabreicht wurde.
9. Im Fließgleichgewicht läßt sich wegen ⁰k₁ = ¹k₂ c* aus c* und der bekannten Infusionsrate 0k₁ die Eliminationskonstante ¹k₂ bzw. sogenannte totale Clearance berechnen.
10. Der Konzentrationsverlauf läßt sich zur Ermittlung von t₂ wiederum graphisch linearisieren durch Logarithmieren, und zwar mit lg(c*-c) vs t für den aufsteigenden Teil und mit lgc vs t für den abfallenden Teil (Abbildung 5-5).
11. In einer Population unterscheiden sich die Individuen durch eine breite Verteilung ihrer Eliminationskonstanten. Bei gleicher Infusionsrate und Dosierung können somit sehr unterschiedliche Konzentrationen im Fließgleichgewicht und Wirkungen erzielt werden. Eine Grundregel des Arztes ist es daher, niemals schematisch, sondern individuell und streng nach Wirkung zu dosieren.
12. In einer Population unterscheiden sich die Individuen auch durch eine breite Verteilung ihrer Stoffwechselraten, das heißt auch der Invasionskonstanten ihrer körpereigenen Metabolite. Die individuelle Variabilität der ⁰k₁ und ¹k₂ und ihrer Kombination resultiert in den breiten Verteilungen von Konzentrationen (Blutspiegel) im Fließgleichgewicht und der Toleranz der Regelbereiche in der Biologie.
Im Körper entstehen in der Regel im Fließgleichgewicht Metaboliten und Stoffwechselendprodukte mit konstanter Geschwindigkeit (0. Ordnung), die nach 1. Ordnung eliminiert werden (CO₂, H₂O, Harnstoff, Kreatinin, Bilirubin; endogene Clearance). Die Fähigkeit des Organismus nach Reaktionen 1. Ordnung, das heißt konzentrationsabhängig eliminieren und entgiften zu können, ist Grundvoraussetzung des Lebens eines Organismus als offenes System und des Aufrechterhaltens seines Stoffwechsels und seiner Organisation in einem Fließgleichgewicht (Homoiostase).

5.3.3 Euglycemic insulin clamp test

Dieses Verfahren dient zur Bestimmung der Insulin-Clearance über die Glucosekonzentration im Blut im Fließgleichgewicht. Man bestimmt den Insulin-Dosisstrom (in vivo die Insulin-Freisetzungsrate), der zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Glucosekonzentration (Euglycämie) notwendig ist. Dazu wird eine Insulin-Dauerinfusion mit einer Glucose-Dauerinfusion kombiniert. Die Glucose-Infusionsrate wird ihrerseits durch „on line"-Bestimmung der Glucosekonzentration (Glucose-Sensor) so geregelt, daß ein euglycämisches Fließgleichgewicht erreicht und aufrechterhalten wird. Die Clearancen können aus den Gleichgewichtskonzentrationen und den zugehörigen Infusionsraten bzw. aus den exponentiellen Übergängen bei Änderung der Fließgleichgewichte berechnet werden (vgl. 5.3.1 und 5.3.2).

Abbildung 5-6: Schema der Infusion beim Euglycemic insulin clamp test (EICT)

Abbildung 5-7: Konzentrationsverlauf und Glucose-Infusionsrate beim EICT

5.4 Pharmakokinetik des Ethanols

Ethanol ist die Droge mit der höchsten Dosierung auf der ganzen Welt. Der Stoffwechsel des Ethanol stellt praktisch unter allen Bedingungen eine toxische und pathologische Situation für den Körper dar. (Lit.: K. Kohlenberg-Müller; Diss. Giessen 1998: Zur Pharmakokinetik des Alkohols bei gesunden Frauen und Männern. ISBN 3-925834-33-8)

Ethanol wird im Körper in den hier relevanten Konzentrationen („Promille") immer nur nach Reaktion 0. Ordnung , das heißt mit konstanter Rate entgiftet, da die Verstoffwechselung in der Leber durch das System Alkoholdehydrogenase (ADH) gesättigt ist.

Die mittlere Entgiftungsrate r des Ethanol beträgt beim Menschen unabhängig vom Geschlecht r = 0,15 Promille/Stunde. Dieser Wert liegt auch der Beurteilung der Trunkenheit im Verkehr und der forensischen Medizin zugrunde. Die Blutalkoholkonzentrationen werden üblicherweise in Promille [g/kg] angegeben. Es ist zu beachten, daß die Promille-Angabe dimensionslos ist. Ethanol hat das spezifische Gewicht r = 0,791 [kg/l]. Die Eliminationskonstante 0k2 ist mit der korrekten Dimension [g/l h] oder [mol/l h] daraus umzurechnen (MG = 46 g/mol). Der Verteilungskoeffizient für Ethanol beträgt VK = 0,45.

5.4.1 Folgereaktion 1. und 0. Ordnung

Ethanol wird nach einmaliger Aufnahme per os als alkoholisches Getränk aus dem Darm nach einer Reaktion 1. Ordnung resorbiert, gelangt damit in die Blutbahn und verteilt sich im Gewebe in dem ihm zukommenden Verteilungsvolumen, aus dem er durch Verstoffwechseln nach 0. Ordnung eliminiert wird.

Abbildung 5-8: Folgereaktionen 1. und 0. Ordnung

Abbildung 5-9: Lineare Elimination von Ethanol, „Promille" c(t)

Wegen der linearen Elimination läßt sich aus einer Blutprobe und der bekannten Eliminationskonstante die Ethanol-Konzentration im Blut zu einem beliebigen Zeitpunkt berechnen. Insbesondere ergibt die Extrapolation auf den Zeitpunkt t₀ der Alkoholaufnahme die fiktive Anfangskonzentration c₀ , die mit dem bekannten Verteilungskoeffizienten VK wiederum die Berechnung der aufgenommenen Dosis Ethanol gestattet.
Die Oxidation des Ethanol zum Azetaldehyd durch die ADH stellt einerseits den Engpaß dar, der die lineare Elimination verursacht, andererseits ist der dabei in der Leber entstehende Azetaldehyd aber auch ein äußerst toxisches Zwischenprodukt. Alkoholabusus führt langfristig zu einer chronischen Vergiftung und zum Verlust der Funktion der Leber (Leberzirrhose).
Ernährungsphysiologisch ist Ethanol als eine hochreduzierte Verbindung ein hochkalorisches Nahrungsmittel. Auf gleiches Gewicht bezogen hat Ethanol etwa denselben Brennwert wie reines Fett! In der Leber wirkt Ethanol kompetitiv zum Fettstoffwechsel und führt daher langfristig auch zur Fettleber.
Ethanol ist ein lipophiles Lösungsmittel, es verteilt sich daher besonders in der Lipidphase des Körpers, pharmakologisch resultiert daraus seine Wirkung auf Gehirn und Nervensystem und die Depotwirkung im Fettgewebe. Die Plazenta ist völlig durchgängig für Ethanol!

5.4.2 Toxikologische Konsequenzen

Aus dem Unterschied zwischen einer Elimination 0. Ordnung (bei Sättigung) und einer Elimination 1. Ordnung (normale Clearance) bei kontinuierlicher Invasion 0. Ordnung ergeben sich gravierende pharmakokinetische und toxikologische Konsequenzen. Sie werden als Beispiel am Vergleich des Verlaufs der Blutspiegel bei wiederholter, quasi kontinuierlicher Aufnahme per os von Glucose und Ethanol demonstriert (Abbildung 5-10, Abbildung 5-11).

Abbildung 5-10: Summierung von Bateman-Funktionen mit Übergang in ein Fließgleichgewicht

Abbildung 5-11: c(Ethanol) vs t, unbegrenztes lineares Anwachsen der Konzentration bei gleichbleibender Eliminationsgeschwindigkeit bis in beliebige toxische Bereiche, "lineares Besäufnis"

Eine ähnliche pharmakokinetische Situation wie hier beim Ethanol liegt in der Medizin immer dann vor, wenn die physiologische Leistungsfähigkeit eines Organs durch eine Erkrankung oder im Alter eingeschränkt wird oder verloren geht. Der Stoffwechsel liefert weiterhin mit konstanter Rate Metaboliten oder Stoffwechselendprodukte, die dann aber nicht mehr bedarfsgerecht nach 1. Ordnung (Clearance), sondern nur noch beschränkt nach 0. Ordnung eliminiert werden können. Die Konzentrationen der körpereigenen, toxischen Metabolite steigen linear an.

Beispiele: