6 Reaktionen 2. Ordnung

6.1 Reaktionen mit Wechselwirkung zweier variabler Komponenten

Bei Reaktionen 2. Ordnung hängt die Geschwindigkeit dc/dt der Umsetzung oder Verteilung nicht mehr nur von einer Komponente, sondern von zwei Komponenten A und B und ihrer Wechselwirkung ab. In der chemischen Reaktionskinetik sind dies bimolekulare Reaktionen zwischen zwei verschiedenen Stoffen oder Dimerisierungen einer Verbindung.

a) bimolekulare Reaktion:

b) Dimerisierung, die Geschwindigkeit ist dem Quadrat der Konzentration proportional:

Die Konstante ^k einer Reaktion 2. Ordnung hat die Dimension [c-1 t-1].
Beispiele für konzentrationsabhängige, reine Dimerisierungsgleichgewichte der Art A + A -> A2 sind die Dimerisierung von Albumin oder die Oligomerisierung von Proteinen (tetrameres Hämoglobin). Die Dimerisierung von Farbstoffmolekülen wie Acridinorange macht sich durch das Phänomen der Metachromasie bemerkbar. Metachromasie ist die Farbänderung einer Lösung in Abhängigkeit von der Konzentration, hier der Komponenten Monomer A (grün) und Dimer A2 (rot).
In der Pharmakokinetik ist eine isolierte Reaktion 2. Ordnung als Elimination selten nachzuweisen. Als Beispiel wird von F. Dost der Verlauf der Inaktivierung eines Antikörpers im Serum nach aktiver Immunisierung angeführt.
Der Konzentrationsverlauf c(t) ist

Abbildung 6-1: Hyperbolische Elimination 2. Ordnung, c vs (t +t')

Abbildung 6-2: Linearisierende Transformation einer hyperbolischen Elimination, lg c vs lg (t+t')

Bei einer Reaktion 2. Ordnung (Elimination) liegt ein hyperbelförmiger Zeitverlauf der Konzentration vor. Bei der Auswertung experimenteller Daten kann man die Zeitachse um das additive Glied t´ verschieben, damit die Ordinaten die Asymptoten der Hyperbel werden (Abbildung 6-1). Bei doppelt-logarithmischer Auftragung lgc vs lg(t+t´), sog. Log-log-plot, (Abbildung 6-2) erhält man eine Linearisierung der Daten, die Regressionsgerade hat die Steigung -1 (vgl. auch 8.10).

6.2 Enzymkinetik, Michaelis-Menten-Kinetik

Die Enzymkinetik ist eine bimolekulare Reaktion (2. Ordnung) zwischen dem Enzym E (= c₂) und seinem Substrat S (= c₁) mit der katalytischen Konstanten kcat , erweitert um die Bedingung einer Sättigung der Umsatzgeschwindigkeit durch eine Sättigungskonstante K_M. Diese Michaeliskonstante K_M hat die Dimension einer Konzentration und ist ein Maß für die Substratkonzentration, bei der Halbsättigung des Enzym-Substratkomplexes vorliegt. Die katalytische Konstante oder Wechselzahl hat die Dimension c₂^-1t^-1 und ist ein Maß für die spezifische Umsatzrate dS/dt/E.

Für die Umsatzgeschwindigkeit dS/dt = v(t) sind folgende Fälle zu unterscheiden:

1. S = konstant: Bei konstanten Substratkonzentrationen ist die Substratumsatzrate proportional der Enzymkonzentration; Reaktion 1. Ordnung hinsichtlich E (siehe Abbildung 6-3).
2. E = konstant, S << KM : Bei konstantem Enzym und bei niedrigen Substratkonzentrationen ist die Substratumsatzrate proportional der Substratkonzentration; Reaktion 1. Ordnung hinsichtlich S (siehe Abbildung 6-4).
3. E = konstant, S >>.K_M : Bei hohen Substratkonzentrationen ist die Substratumsatzrate unabhängig von der Substratkonzentration; Reaktion 0. Ordnung hinsichtlich S und Sättigung mit maximaler Geschwindigkeit V_max (siehe Abbildung 6-4).

Abbildung 6-3: Umsatzrate dS/dt als Funktion der Enzymkonzentration E

Abbildung 6-4: a) Michaelis-Menten-Kinetik, dS/dt vs S; b) mit normierten Achsen V/Vmax vs S/KM

Abbildung 6-5: Linearisierende Transformation der Enzymkinetik: Lineweaver-Burk-Darstellung, a) 1/V vs 1/S, mit Fehlertunnel; b) mit normierten Achsen Vmax/V vs KM/S

Die Michaelis-Menten-Darstellung und Lineweaver-Burk-Darstellung der Umsetzung v(t) = dS/dt vs S zeigen zwei Bereiche: Substratumsatz nach 1. Ordnung bei niedrigen Substratkonzentrationen und Substratumsatz nach 0. Ordnung bei hohen Substratkonzentrationen (Substratsättigung).
Pharmakokinetische Konsequenzen: 1. In den Zellen und im Körper insgesamt als einem offenen System sind die Konzentrationen der Substrate und Metabolite stets niedrig im Vergleich zu den Michaelis-Konstanten der beteiligten Enzyme und Enzymketten. Die Enzymsysteme des Körpers werden daher in der Regel nur im Bereich der 1. Ordnung beansprucht. Die Umsatzraten sind stets der Substratkonzentration proportional und nicht gesättigt.
2. Die Sättigung der Kapazität eines enzymatischen Systems durch zu hohe Substratkonzentration (Ethanol) oder durch einen Enzymdefekt bedeutet den Verlust der Regulationfähigkeit des Körpers durch Elimination nach 1. Ordnung. Bei kontinuierlicher Produktion eines Metaboliten nach 0. Ordnung wird die so gesättigte Entgiftung zu einem Engpaß mit pathologischer Akkumulation des Substrats. Der Begriff der Clearance wird obsolet.
Beispiele:
Hereditäre Enzymdefekte werden post natum letal, da dann die Elimination der Metabolite nicht mehr plazentar vom Mutterorganismus gewährleistet ist.
Urämie als Folge eines Nierenversagens: Rückstau von Harnstoff und Creatinin Ikterus (Gelbsucht) als Folge eines Leberschadens (Zirrhose, Hepatitis): Rückstau von Bilirubin
Ethanol-Entgiftung (s. o. 5.4)
3. Die Beobachtung einer Elimination 1. Ordnung hat nicht notwendigerweise nur einen diffusiven Prozeß als Ursache, sondern schließt eine enzymatische Umsetzung nicht aus (Beispiel: Glucose-Assimilation).
4. Die Konzentrationen diagnostischer Substrate, Metabolite und Enzyme, aber auch von Zellen im Blut, sind Resultierende aus kontinuierlicher Invasion und Elimination in einem Fließgleichgewicht (s. o. 5.3). Aus der individuellen Variabilität der Konstanten in einer Population erklären sich die breiten biologischen Verteilungen dieser Größen sowohl für normale als auch pathologische Bereiche(s. u. log-Normalverteilung, 7.3.1).

6.3 Folgereaktionen 1. und 2. Ordnung

Bei Folgereaktionen 1. und 2. Ordnung resultiert der Verlauf der Konzentration c(t) in einem Kompartiment aus den simultanen Prozessen von Invasion nach 1. Ordnung und Elimination nach 2. Ordnung durch Wechselwirkung der Komponenten. Grundsätzlich kann sich ein Fließgleichgewicht immer dann einstellen, wenn die Eliminationsreaktion von höherer Ordnung ist als die Invasion (vgl. 5.3)

6.4 Logistisches Wachstum (Verhulst), logistische Verteilung

Der Inhalt c (Population von Individuen, Zellen) eines Systems (Areal, Volumen) wächst nach 1. Ordnung entsprechend einer exponentiellen Wachstumsfunktion (unbegrenztes „Malthus-Wachstum") mit positivem Wert der Wachstumskonstanten + ¹ k ₁ (Vermehrung, Zellteilung) und wird gleichzeitig nach 2. Ordnung durch negative Wechselwirkung der Individuen (Kompetition, Tod) mit der Wechselwirkungskonstanten -² k ₂ geleert.

Abbildung 6-6: Logistisches Wachstum

Lösung der Differentialgleichung ergibt:

mit und P2 = k

Abbildung 6-7: Logistisches Wachstum, c vs t

Die Parameter der logistischen Wachstumsfunktion bedeuten:
c* = 1k/2k Kapazität des Systems, asymptotischer Endwert im Fließgleichgewicht
c/c* Reifegrad des relativen Wachstums
c*/c Vermehrungsfaktor zum Zeitpunkt t
t = P1/P2 Lageparameter des Wendepunktes auf der Zeitachse, Halbwertzeit mit c(t) = c*/2
k = P2 Steigungsmaß, Streuungsmaß der Verteilung

Eigenschaften der logistischen Wachstumsfunktion:
Die Funktion verläuft symmetrisch sigmoid um den Wendepunkt bei t = t mit c(t) = c*/2.
Die Funktion wächst asymptotisch auf den Wert c* im Fließgleichgewicht.
Setzt man t = 0, so verschiebt man die Abszisse an die Position des Wendepunktes, entsprechend kann man auch den Ursprung der Ordinate um c*/2 verschieben (s. u. logit-Transformation) und verlegt damit den Koordinatenursprung in den Wendepunkt (siehe Abbildung 6-9).

Die Wachstumsrate dc/dt = (c*-c)c ist proportional dem Produkt aus der erreichten Konzentration c und der verbliebenen Konzentrationsdifferenz (c*-c) zum Fließgleichgewicht (Abbildung 6-8). Als Ableitung der logistischen Funktion stellt die Verteilung der Wachstumsrate dc/dt über der Zeit t eine symmetrische Glockenkurve dar. Sie ist in der Glockenform der Gauß- oder Normalverteilung sehr ähnlich. (Entsprechungen und Unterschiede zur Normalverteilung, s. u. 7.1).

Abbildung 6-8: Wachstumsrate der logistischen Funktion dc/dt vs t, Glockenkurve

Ein stabiles Fließgleichgewicht kann sich bei der logistischen Funktion einstellen, da die Ordnung der Elimination höher ist als die der Invasion (vgl. 5.3 und 6.3).
Die logistische Funktion wächst zunächst bei kleinen Zeiten t << t wie die unbegrenzte exponentielle Funktion (Malthus-Wachstum, Bevölkerungsexplosion). Mit zunehmender Zeit t verstärkt sich der hemmende Einfluß des Wechselwirkungsgliedes c₂ , der Abstand (c* - c) zum Endwert wird immer geringer, sein Zahlenwert und damit die Wachstumsgeschwindigkeit gehen wieder gegen Null.

Abbildung 6-9: Logistische Funktion, transformierte Achsen t=0, c(0)=0

Die relative oder spezifische Wachstumsrate ist gegeben durch die logarithmische Ableitung der Funktion

6.5 Die Logit-Transformation

Die logit-Transformation der logistischen Funktion dient zur graphischen Linearisierung experimenteller Daten als Prüfverfahren und zur Abschätzung der Parameter der Funktion.

Logit c ist definiert als der Logarithmus des Verhältnisses von (c*-c) zu c, also für einen bestimmten Zeitpunkt t des Verhältnisses der noch bis zur Kapazität c* des Systems verbleibenden oder verfügbaren Konzentrationsdifferenz (c*-c) zu der bereits erreichten Konzentration c (vgl. dagegen oben: Die Wachstumsrate dc/dt ist das Produkt dieser Größen). Die Logit-Darstellung der logistischen Funktion in einem Diagramm logit c vs t als eine Gerade liefert bei plausibler Schätzung der Kapazität c* die Parameter -k als Steigungsmaß und die Halbwertzeit t der Funktion (Abbildung 6-10).

Abbildung 6-10: Logit-Transformation der logistischen Funktion, logit c vs t

6.6 Die Bedeutung der logistischen Funktion, Anwendungsbeispiele

Die logistische Funktion stellt ein einfaches und bedeutendes Grundmodell zur Beschreibung der Wachstumskinetik von Populationen (Bakterien, Zellen, Tiere, Pflanzen, Menschen) in der Biologie, den Sozial- und Wirtschaftswissenschaften dar. Der Name geht auf griechisch , rechnen, zurück. Er steht nicht in einem unmittelbaren Zusammenhang mit dem Begriff Logistik.
Die Funktion beschreibt ein durch die Kapazität c* eines Systems begrenztes Wachstum sich vermehrender Individuen und ist insofern ein realistischerer Ansatz als das unbegrenzte, exponentielle Malthus-Wachstum (s.o. 4.2), das nur anwendbar ist, solange sich das System noch weit unterhalb der Sättigung befindet.

6.6.1 Vermehrung von Zellen

Die Vermehrung von Bakterien, Zellen in Kultur oder Parasiten in einem Wirtsorganismus kann gut durch eine logistische Wachstumsfunktion beschrieben werden. In der Bakterien- und Zellkultur ist es üblich, den Logarithmus der Zellzahl N über der Zeit aufzutragen. Man nennt dann bei einer Kultur die Zeit von der Beimpfung bis zum Beginn der ersten Zellteilungen die sog. „lag-phase", danach die Phase exponentieller Vermehrung „log-phase". Das Ende des Wachstums ergibt sich aus der Erschöpfung des Nährmediums (Kapazität), die eine neue Überimpfung (Passagieren) notwendig macht

Abbildung 6-11: Wachstum einer Zellpopulation, log N vs t

6.6.2 Bevölkerungswachstum

In erster Näherung und unter sehr vereinfachten Voraussetzungen kann man die logistische Funktion auf das Bevölkerungswachsum der Menschen in verschiedenen Gebieten und auf der Welt insgesamt anwenden. Während man für viele Entwicklungsländer noch von einem exponentiellen Malthus-Wachstum der Bevölkerung ausgehen kann, sind die Bevölkerungszahlen der entwickelten Staaten längst auf einem Fließgleichgewicht (Kapazitäten c* der Areale) angelangt. Fließgleichgewichte und Kapazitäten sind nicht statisch, sondern können durch Änderung der Voraussetzungen (Parameter wie Migration, Wirtschaftsentwicklung, Geburtenplanung,...) z. B. logistisch auf neue, höhere oder niedrigere Werte übergehen (Abbildung 6-12).

Abbildung 6-12: Verschiebung von Fließgleichgewichten c* durch Änderung der Parameter logistischen Wachstums

Das Wachstum der Weltbevölkerung befindet sich derzeit (Jahr 2000) mit etwa 6*10⁹ Menschen/Erde in dem Bereich eines Wendepunktes. Man kann die menschliche Entwicklung als eine Epidemie der Erde verstehen, die auf ihr Maximum zuläuft. (Zur Kritik des exponentiellen und logistischen Modellansatzes siehe unten: Hyperbolisches, kooperatives Wachstum, Heinz von Foerster, Se et al., 8.10).

Abbildung 6-13: Derzeitige Lebenserwartung in Deutschland (1990)

6.6.3 Lebenserwartung und Altersverteilungen

Die logistische Funktion läßt sich wie in der Demographie für die Lebenserwartung, Altersverteilungen und Sterbekurven einer Population (Menschen) auch in der Technik zum Beispiel für Materialermüdung anwenden. Die Kurven der heutigen, etwa logistischen Lebenserwartungen L(t) (Abbildung 6-13) in entwickelten Ländern (z. B. Deutschland) können als Komplement einer entsprechenden Sterbeerwartung S(t) = 1 - L(t) aufgefaßt werden.

Abbildung 6-14: Entwicklung der menschlichen Lebenserwartung

Bis weit ins Mittelalter waren die typischen Lebenserwartungen durch exponentielles Sterben gekennzeichnet (Wildpopulation) mit durchweg sehr kurzer mittlerer Lebenserwartung (Halbwertzeit t ca. 20 Jahre). Durch Verbesserung der Lebensbedingungen unter der medizinischen, hygienischen, wirtschaftlichen und industriellen Entwicklung im letzten Jahrhundert änderte sich die Kurve der Lebenserwartung von dem konkaven über einen etwa linearen Verlauf (1900) zu der heutigen konvexen Form mit sehr hoher Lebenserwartung (z. Z. 1999 in Deutschland 80 Jahre; Abbildung 6-14). Die mittlere Lebenserwartung wird durch den Zeitpunkt des Halbwertes der Sterbekurve der Population angegeben, sie hat aber bei geänderter Kurvenform natürlich nicht mehr die Bedeutung der Halbwertzeit eines exponentiellen Prozesses.
Die Kurven der Lebenserwartung waren früher durch einen massiven Abfall zu Beginn infolge hoher Kindersterblichkeit geprägt. Die Kindersterblichkeit im ersten Jahr ist heute auf weniger als 0,1% zurückgegangen, dafür gibt es aber einen signifikanten Verlust im Bereich der 20 bis 25jährigen durch Verkehrsunfälle (sog. Organspender; Abbildung 6-13).
In der quantitativen Demographie werden Lebenserwartungskurven durch komplexere Modelle mit mehr Parametern, als hier benutzt wurden, der tatsächlichen Situation angepaßt, z.B. Weibull- oder Gompertz-Verteilungen. Die durch Volkszählungen gewonnenen Daten stellen wichtige Grundlagen für die Beurteilung der Bevölkerungsentwicklung in der Medizin, Soziologie, Schul- und Berufspolitik oder im Versicherungswesen dar.
Die tatsächlichen Altersverteilungen einer Population werden üblicherweise als sogenannte „Alterspyramiden" dargestellt, mit dem Alter als Ordinate, aufgeschlüsselt nach Alterskohorten und fortgeschrieben im Jahres- oder 5-Jahresabstand, und mit der Anzahl Individuen nach Geschlecht getrennt auf der Abszisse (Abbildung 6-15 und Abbildung 6-16). Der Name Alterspyramide stammt aus der Zeit, als die Lebenserwartungen tatsächlich etwa linear abfielen (etwa 1900), die Formen dieser Altersverteilung sind heute jedoch charakteristisch anders. Ihre Interpretation erlaubt sowohl Rückschlüsse auf die Geschichte der Population als auch Voraussagen über ihre Entwicklung in der Zukunft z. B aus der Erwartung ihres generativen Verhaltens

Abbildung 6-15: "Alterspyramiden" (aus: "Informationen zur politischen Bildung", Heft 220)

Abbildung 6-16: Bevölkerung in Deutschland 1997 (nach: Statistisches Bundesamt, Wiesbaden 1998)

Abbildung 6-17: Lebensphasen, Altern und Beschwerde (nach U.S. Bureau of Census)

6.6.4 Stichworte zur Interpretation von Altersverteilungen

- Zeitliche Änderung der Form durch das unterschiedliche Altern der Kohorten
- Alterskohorten der Kriegsgenerationen (Dezimierungen) und ihrer Kinder
- Entwicklung des Gebäralters und Einfluß des Pillenknicks, Überalterung
- Dauer der Lebensphasen Jugend, Berufsalter, Ruhestand und ihre relativen Anteile
- Erwirtschaftung des Bruttosozialprodukts und Sicherung der Folgegeneration
- Geriatrie, Fürsorge, Pflege: Differenz zwischen der Sterbekurve der Gesamtpopulation und der Teilmenge der körperlich und geistig beschwerdenfrei Sterbenden (Abbildung 6-17).
- Soziologie und Psychologie: Familiengröße, Kinderzahl, Verflechtung familiärer und sozialer Bindungen und Erfahrungen,
- Migrationen: Zuwanderung in „Marktlücken" einer Population zum Auffüllen ungenutzter Kapazitäten eines Bevölkerungs- oder Wirtschaftsareals („Gastarbeiter, Ausländer"), Einwanderungspolitik
- Entwicklung der Weltbevölkerung gesamt und der Anteile der entwickelten Länder zum Wachstum der Entwicklungsländer (developed and developing countries) (Abbildung 6-18)

Abbildung 6-18: Entwicklung der Weltbevölkerung (nach U.S. Bureau of the Census, Center for International Research, and the UNDIESA, 1991 d)

6.6.5 Literatur zur Demographie und zur logistischen Funktion

H. O. Lancaster, Expectations of Life, Springer, NY 1990
Bundeszentrale für politische Bildung, Bonn (Herausgeber), Informationen zur politischen Bildung, 220, Bevölkerungsentwicklung, B6897F, 3, 1988 Statistisches Bundesamt Berlin, Statistisches Jahrbuch der Bundesrepublik Deutschland
U.S. Department of Commerce, Economics and Statistics Administration, Bureau of Census, International Population Reports (fortlaufende Publikationen, z. B. Global Age Structure, An Aging World), U.S. Government Printing Office, Washington D. C.
A. Bazykin, Nonlinear Dynamics of Interacting Populations, World Scientific Series on Nonlinear Science, Series A, Vol 11, 1998
J. E. Jacobsen, Population Growth, University Science Books 1996
Uwe Feldmann, Wachstumskinetik, Mathematische Modelle und Methoden zur Analyse altersabhängiger populationskinetischer Prozesse, Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1979
W. D. Ashton, The Logit Transformation, Griffin´s Statistical Monographs No 32, Griffin, London 1972
Helmut Küchenhoff, Logit- und Probitregression mit Fehlern in den Variablen, Mathematical Systems in Economics 117, Hain, Frankfurt am Main, 1990
L. Kreienbrock, S. Schach, Epidemiologische Methoden, Kapitel 6.4 Logistische Regression, Reihe Biometrie, G. Fischer, Stuttgart, Jena 1995
J. Aitchison, J. A. C. Brown, The Lognormal Distribution, Cambridge University Press, Cambridge 1969