9 Das Gesetz der Stoffwechselreduktion, Skalenverhalten und Allometrie

Literatur:
M. Sernetz, B. Gelléri, J. Hofmann: "The organism as bioreactor. Interpretation of the reduction law of metabolism in terms of heterogeneous catalysis and fractal structure"; J. Theoretical Biology 117, 209-239 (1985),
M. Sernetz: "Fraktale biologische Strukturen: Chaos und Ordnung im Organismus"; in: Berichte der Justus Liebig-Gesellschaft zu Gießen e.V., Band 5, Symposium "Was Liebig ahnte aber nicht wissen konnte: Von der Energie über die Entropie zur fraktalen Struktur der Materie" (2000)

9.1 Allometrie und Skalenverhalten

Bei der Besprechung der Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Pharmakologie (vgl. 8.5) wurde bisher der Einfluß der Körpergröße nicht diskutiert. Es ist unmittelbar einleuchtend, daß die Verabreichung einer konstanten Menge eines Pharmakons (Dosis in g, mol oder E) bei verschieden großen Individuen (Maus, Mensch, Elefant) zu unterschiedlich starken Wirkungen führen muß. Bei der Darstellung der Dosis-Wirkungs-Diagramme (Abbildung 7-8) wird stillschweigend die Dosis auf eine Spezies bestimmter Größe (Körpermasse, Volumen) bezogen, so daß die Abszisse eigentlich die Dimension einer relativen Dosis bzw. eines Massenverhältnisses (g/kg) oder einer Konzentration (g/l) besitzt. Schließlich sind es ja auch die Konzentrationen c = D/VV eines Pharmakons, die im Organismus eine bestimmte Wirkung erzeugen (vgl. 3).
Um Vergleiche zwischen verschieden großen Individuen einer Art (z. B. Menschen) und zwischen verschiedenen, aber vergleichbaren Spezies (z. B. Säugern) zu ermöglichen, ist es notwendig, ein geeignetes Bezugsmaß zu finden. Daß die Körpergröße, wie man intuitiv vermuten möchte, nicht unmittelbar das geeignete und hinreichende Bezugsmaß ist, mag dabei zunächst überraschend sein. Das Problem stellt sich nicht nur für die Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Pharmakologie, sondern gilt viel allgemeiner für den Vergleich von Funktionen, Leistungen oder metabolischen Umsetzungen verschieden großer Organismen in der vergleichenden Stoffwechselphysiologie und Medizin.
Geeignete Meßgrößen für Umsätze von Substraten U = (dS/dt) als Funktion der Größe eines Organismus (Masse M oder Volumen V) sind zum Beispiel die O₂-Verbrauchsrate oder die CO₂-Produktionsrate (mol/s), die Clearance der Nieren (ml/min) als Funktionsmaß für eine Organleistung oder der Energie-Grundumsatz (J/s oder kcal/d).

Abbildung 9-1: Umsatz U vs Körpermasse M

Trägt man die Umsätze U gegen die Körpermasse M auf (Abbildung 9-1), so stellt man fest, daß sie der Größe nicht direkt proportional sind, sondern nur in einem geringeren Maß zunehmen: Ein Organismus von 10-fachem Gewicht weist weniger als den 10-fachen Umsatz gegenüber dem Vergleichsorganismus auf. Ein großer Organismus „verheizt" pro Masseneinheit weniger als ein kleiner. Das heißt, daß der spezifische Umsatz, nämlich das Verhältnis U/M keine Konstante ist, sondern mit zunehmender Körpergröße abnimmt. Darauf beruht die Bezeichnung „Gesetz der Stoffwechselreduktion", genauer „Gesetz der Reduktion spezifischer Stoffwechselraten".

Abbildung 9-2: lg (Umsatz) vs lg (Körpermasse)

Wegen des sehr großen, experimentell zur Verfügung stehenden Meßbereichs von etwa 6 Dekaden (von der Maus bis zum Elefanten) trägt man traditionell die Logarithmen der Umsätze gegen die Logarithmen der Massen auf (Abbildung 9-2). Bei logarithmischer Darstellung liegen die Meßwerte auf einer Geraden mit der Steigung b < 1, und der Zusammenhang kann beschrieben werden durch eine Potenzfunktion

Abbildung 9-3: lg (spez. Umsatz U/M) vs lg (Körpermasse M)

Die Interpretation einer solchen Potenzfunktion mit einem nicht-ganzzahligen Exponenten b und die experimentelle Bestimmung des Wertes von b waren lange Gegenstand kontroverser Diskussion in der Biologie und vergleichenden Stoffwechselphysiologie. Eine erste Deutung stammt von M. Rubner (1894), der postulierte, daß der Umsatz eines Organismus seiner Oberfläche proportional sein sollte. Dieser physikalisch gut begründete Ansatz führte zur Formulierung der sogenannten „Rubnerschen Oberflächenregel", nach der in dem Potenzgesetz der Zahlenwert des Exponenten b = 2/3 bzw. b-1 = -1/3 sein sollte, wenn man die geometrische Oberfläche O ähnlicher Körper als proportional der 2/3-Potenz des Volumens V ableitet, O V^2/3. Jedoch stellte sich sehr bald heraus, daß der von Rubner theoretisch geforderte Wert des Körpermassenexponenten mit b = 2/3 gegenüber dem experimentellen Befund signifikant zu niedrig ist. Vielmehr steigen die Umsätze stärker als die Rubnersche Oberfläche. Die so definierten (oberflächen-)spezifischen Umsätze U/M^2/3 sind wiederum nicht konstant und nehmen mit der Größe ab. Trotzdem wird die Rubnersche Oberflächenregel (mit empirischen Korrekturformeln) bis heute in der Medizin zur Standardisierung physiologischer Größen tradiert. So bezieht man physiologische Größen beim Menschen auf eine fiktive Standardoberfläche von 1,72 m² und bezeichnet gar die Bezugsgröße Mb fälschlich als sogenanntes „metabolisches Körpergewicht".

Der tatsächliche Wert des Exponenten b ist heute experimentell durch eine Vielzahl exakter Messungen über den großen Körpermassenbereich von 6 Dekaden mit b 0,74... 3/4 gut belegt. Erst durch Bezug von Umsätzen auf dieses von der Natur vorgegebene Bezugsmaß erhält man konstante, massen- und speziesunabhängige spezifische Umsätze U_spez = U/M^0,74 und damit die Basis für den Vergleich von Meßdaten unterschiedlich großer ähnlicher Organismen in der vergleichenden Stoffwechselphysiologie, Medizin und Pharmakologie.

Umsatz wachsender Organismen: Für das Gesetz der Stoffwechselreduktion muß die Gültigkeit auf den Vergleich „ähnlicher" Organismen eingeschränkt werden. Das gilt sowohl für den inter-spezies-Vergleich (z. B. Säuger, Vögel) als auch insbesondere für den intra-spezies-Vergleich (z. B. kleine - große Menschen, gegenüber wachsenden - nicht wachsenden Menschen). Der Stoffwechsel eines wachsenden Organismus setzt sich zusammen aus dem Erhaltungs- und dem Wachstumsstoffwechsel, er ist also um den Wachstumsstoffwechsel höher als der eines nicht wachsenden aber gleich schweren Organismus. (Beispiel: Ein 10 kg schweres Kind hat einen etwa doppelt so hohen Stoffwechsel wie ein 10 kg schwerer ausgewachsener Hund.)

U_gesamt = U_Erhaltung + U_Wachstum

Die spezifischen Stoffwechselraten gehen während des Wachstums asymptotisch von denen der Neugeborenen über die Jugendlicher auf die der Erwachsenen zurück (Abbildung 9-4).

Abbildung 9-4: Lg (U/M) vs lg (M) mit asymptotischem Verlauf des Wachstumsanteils von der Geburt bis zum erwachsenen Organismus für drei verschiedene Spezies

Konsequenzen für die Pharmakologie: Wie muß man dosieren, um bei verschieden großen Individuen gleiche relative Wirkungen zu erzielen? Wie extrapoliert man Erfahrungswerte von Dosierungen aus Tierversuchen von einer Spezies auf eine andere, z. B. vom Kaninchen über Hunde auf den Menschen? Nach dem Gesetz der Stoffwechselreduktion verhalten sich die Dosierungen D₁ und D₂ für zwei (nicht wachsende) Organismen mit den Körpermassen M₁ und M₂ wie

D₁/M₁^0,75 = D₂/M₂^0,75
D₁/D₂ = (M₁/M₂)^0,75

Allometrie: Der Befund, daß eine Stoffwechselgröße einer nicht-ganzzahligen Potenz der Körpermasse folgt, war den Physiologen so befremdlich, daß sie dafür den Begriff Allometrie prägten, wörtlich das fremdartige Maß, allo metron. Weder ist das, was man auf die Waage bringt, das Körpergewicht, eine zur Charakterisierung von Organismen und ihrer Strukturierung und Leistungen hinreichende Größe, noch ein davon durch eine „krumme" Potenz abgeleiteter Ausdruck wie das sogenannte „metabolische Körpergewicht". Dies ist nämlich von der Dimension kein Gewicht und hat dadurch nur zu falschen Assoziationen in der Medizin geführt. Das Phänomen der Allometrie in der Biologie hat erst in jüngster Zeit durch die fraktale Geometrie eine einfache und logische Erklärung gefunden (s. u.). Ähnliche Zusammenhänge gelten auch für viele fraktal strukturierte Systeme in der Natur, der Technik und Biotechnologie und werden dort als Skalenabhängigkeit (scaling) bezeichnet.

9.2 Fraktale Struktur, fraktale Dimension

Skalenabhängigkeit einer Meßgröße, z. B. in Form von Potenzfunktionen mit nicht-ganzzahligen Exponenten, tritt immer dann auf, wenn eine Meßgröße nicht unabhängig vom gewählten Maßstab ist, sondern eine Funktion des zur Messung angelegten Maßstabs bleibt. Die Beobachtung tritt überall dort auf, wo die Messung einer Eigenschaft durch die Strukturiertheit des Objekts in unterschiedlichen Maßstabsbereichen und durch deren Auflösung mit unterschiedlichen Maßstäben beeinflußt wird.
Beispiele:
Wie groß ist die Länge einer strukturierten Linie, die man mit einem nicht-strukturierten, eindimensionalen Längenmaß (L¹) messen möchte? (Länge der Kontur einer Küste, einer Wolke, Umfang eines Farnblatts, Entfernung zwischen zwei Orten)
Wie groß ist die Fläche einer gewölbten, strukturierten Oberfläche, die man mit einem zweidimensionalen Flächenmaß (L²) messen möchte? (Fläche einer Gebirgslandschaft, innere Oberfläche der Lunge, des Blutgefäßsystems, eines Gels, eines Schwammes)
Wie groß ist die Anzahl (Treffer, Ereignisse) von strukturierten Objekten in einem Volumen, die man mit einem nulldimensionalen Maß (L⁰) zählen möchte? (Anzahl Mondkrater pro Fläche, Anzahl Sterne pro Himmels-Areal (Olbers-Paradoxon), Massendichte pro Himmels-Volumen, Rauschen eines Signals, Erdbeben pro Zeiteinheit)
In allen diesen Beispielen hängt das Ergebnis y von der Größe des gewählten Maßstabs x oder der gewählten Auflösung 1/x ab. Je feiner der Maßstab, desto mehr Struktur wird aufgelöst und um so größer wird der Wert der zu messenden Größe y. Objekte, die mit zunehmender Auflösung zunehmend mehr Strukturierung erkennen lassen, nennt man fraktale Strukturen. Bleiben die Art und der Zuwachs an erkennbarer Struktur über einen größeren Maßstabsbereich sich selbst gleich, spricht man von selbstsimilaren Strukturen.
Mathematisch lassen sich selbstsimilare Strukturen unbegrenzt und regressiv durch Iteration einer Arbeitsvorschrift (Generator) auf ein Strukturelement (Initiator) in immer feinere Maßstäbe erzeugen. Selbstsimilare Strukturen zeigen in allen Maßstabsbereichen gleiche Strukturierung, sie sind in keinem Bereich durch einen besonderen Maßstab gekennzeichnet. Der Zuwachs an Meßgröße y folgt dabei der Variation des Maßstabs x nach einer Potenzfunktion

y = a x^-b
log (y) = log (a) - b * log (x)

Dem Exponenten b kommt darin die Bedeutung eines Graduierungsmaßes (dimensionaler Exzess) der Struktur zu,

b = D_T - D_F

er ist ein Maß der Intensität (Energie), mit der sich eine strukturierte, fraktale Meßgröße der Dimension D_F dem Versuch einer Messung mit einem nicht-strukturierten, topologischen Maßstab der Dimension D_T entzieht, indem sie in eine diesem Maßstab fremde Dimension ausweicht.
Fraktale Interpretation des Gesetzes der Stoffwechselreduktion: Die Körpermasse war für den Vergleich von Stoffwechselleistungen nicht das geeignete Bezugsmaß, sondern nur eine provisorische technische Hilfsgröße. Der Körper und seine Leistung ist nicht hinreichend charakterisiert durch das, was er auf die Waage bringt. Ersetzt man aber unter der Annahme konstanter mittlerer Dichte von Organismen = M/V 1 die Körpermasse M durch das Körpervolumen V = L³, so lautet das Gesetz der Stoffwechselreduktion

U = a V^b
Mit V = L³ und b ^3/4 ergibt sich
U = a (L³)^3/4 = a L^2,25
U/L^2,25 = a = konstant

Damit wird der Ausdruck L^2,25 das adäquate, nämlich fraktale (und nicht mehr allometrische) Bezugsmaß zur Charakterisierung der Eigenschaften lebender, fraktal strukturierter Organismen. Für das Skalieren der Oberflächen und der Massenpunkte des Blutgefäßsystems ist der Skalenwert b 2,25 experimentell nachgewiesen (M. Sernetz, J. Wübbeke, P. Wlczek: "Three-dimensional image analysis and fractal characterization of kidney arterial vessels"; in: Physica A 191, pp. 13-16, 15. Dezember 1992). Das fraktale Maß L^2,25 ist von der Dimension mehr als eine euklidische Fläche L² und weniger als ein Volumen L³. Organismen sind daher fraktale Wesen mit der fraktalen Dimension D_F = 2,25. Ihre Grenz"flächen", über die der Stoffaustausch erfolgt, sind höher als zweidimensional, indem sie sich über einen großen Maßstabsbereich in den Raum wölben (vgl. Liebig 11.2). Ihr „Volumen" ist weniger als dreidimensional, indem das Gewebe durch fraktale Faltung und Zersplitterung versucht, maximale Oberflächen und geringste Diffusionswege zu schaffen.

Mit einem klassischen topologischen Ansatz skaliert für ähnliche Körper das Verhältnis Fläche zu Volumen mit der Größe oder dem Radius

Fläche/Volumen = (F/V)topologisch = L²/L³ = 1/L .

Mit dem fraktalen Verständnis des Vergleichs ähnlicher Organismen jedoch wird das Verhältnis „fraktale Oberfläche" zu „fraktalem Volumen" unabhängig von der Größe

„Fläche/Volumen" = (F/V)_fraktal = L^2,25/V^0,75 = 1 = konstant .

Daraus folgt auch, daß der Wirkungsgrad für fraktal verstandene Organismen unabhängig von der Größe konstant bleibt,

Leistung/fraktales Wesen = U/L^2,25 = konstant ,

daß die Natur also skalenunabhängig und nebeneinander Organismen mit gleichem Bauplan in unterschiedlicher Größe und mit gleicher, fraktal bezogener spezifischer Leistung über einen großen Maßstabsbereich (von der Maus bis zum Elefanten) realisieren konnte. Die allometrischen Schwierigkeiten der Interpretation des Gesetzes der Stoffwechselreduktion in der Physiologie lösen sich damit quasi in Wohlgefallen auf: Es existiert nur solange, als man das topologische, aber falsche Bezugsmaß, die unstrukturierte Masse zum Vergleich zugrunde legt.

In der Natur tritt fraktale Strukturierung vielfältig, aber im Gegensatz zu mathematischen Fraktalen nicht unbegrenzt auf. Skalenverhalten nach einer Potenzfunktion ist vielmehr immer auf einen bestimmten, wenn auch weiten Maßstabsbereich begrenzt. Bei Annäherung an die natürlichen Grenzen des Gültigkeitsbereiches verschwindet das fraktale Verhalten. Begrenzte Selbstsimilarität kann durch die log-logistische Funktion beschrieben werden (s. 8), umgekehrt kann log-logistisches Verhalten Ausdruck einer zugrunde liegenden fraktalen Strukturierung sein.

9.3 Vergleich eines Organismus mit einem Biorektor, heterogene Katalyse, Reaktion und Transport

Tabelle 1: Kinetische und strukturelle Entsprechungen zwischen Organismen und kontinuierlichen Bioreaktoren (aus M. Sernetz 2000)

Literatur:
C. N. Satterfield, Mass transfer in heterogeneous catalysis, MIT, Cambridge, 1970
M. Sernetz, Fraktale biologische Strukturen: Chaos und Ordnung im Organismus, Berichte der Justus-Liebig-Gesellschaft zu Gießen, Bd. 5, 2000