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Artikelaktionen

Projekt A5.1 - Charakterisierung und Targeting von einzigartigen Aktin-ähnlichen Proteinen aus Plasmodium

Projektleiter
Beschreibung

Hintergrund: Malaria ist nach wie vor eine der verheerendsten Krankheiten und wird durch einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium verursacht. Die säugetierbefallenden Formen des Parasiten werden durch Anopheles-Mücken übertragen. Plasmodium muss sich ausbreiten, eindringen und sich in verschiedenen Geweben und Zelltypen vermehren, um seinen komplexen Lebenszyklus zu vervollständigen. Der Parasit benötigt daher ein anpassungsfähiges Zytoskelett, das mit drastischen Veränderungen seiner Umgebung umgehen kann, so dass das Zytoskelett in jedem Schritt des Lebenszyklus kritisch ist und benötigt wird, um effektiv auf den nächsten Wirt übertragen zu werden.

Das Plasmodium-Aktin-Zytoskelett ist anders: Es ist stark sequenzverschieden und weist im Vergleich zu den klassischen Säugetieraktinen eine veränderte Biochemie auf. Zum Beispiel bildet Plasmodium-Aktin 1 instabile Polymere, die dazu neigen, sehr kurze Filamente von nur 100 nm Länge zu bilden (Schmitz et al. (2005) J Mol Biol 349(1):113; Vahokoski et al. (2014) PLOS Pathogens 10(4):e1004091). Dieser Unterschied im Verhalten ist entscheidend dafür, dass sich der Parasit entwickeln und sich auch mit sehr hoher Geschwindigkeit bewegen kann - bis zu 10x schneller als Immunzellen. Darüber hinaus exprimiert der Parasit sowohl sehr unterschiedliche als auch einzigartige Regulatoren des Zytoskeletts.

Ziel: Unser Team nutzt die Molekularbiologie, die reverse Genetik und die Mikroskopie, um das Zusammenspiel zwischen dem Verhalten des Zytoskeletts und seinem Beitrag zur Parasitenprogression zu untersuchen. Das primäre Ziel innerhalb DRUIDs ist es, den Beitrag einzigartiger Aktinregulatoren zu charakterisieren und diese als potentielle Angriffspunkte für Medikamente zu validieren. Angesichts der Einzigartigkeit dieser Regulatoren für Apicomplexa und der kritischen Anforderung des Zytoskeletts bei der Entwicklung und Übertragung von Parasiten, wären gegen diese Proteine entwickelte Moleküle parasitenspezifische Inhibitoren, die den Parasiten in mehreren Phasen seines komplexen Lebenszyklus hemmen könnten.

 

Neuste Veröffentlichungen

Douglas, R.G., Nandekar, P., Aktories, J., Kumar, H., Weber, R., Sattler, J.M., Singer, M., Lepper, S., Sadiq, S.K., Wade, R.C. and Frischknecht, F. (2018) Inter-subunit interactions drive divergent dynamics in mammalian and Plasmodium actin filaments. PLoS Biology. 16(7):e2005345.

Douglas, R.G., Reinig, M., Neale, M. and Frischknecht, F. (2018) Screening for prophylactics of sporozoite motility through the skin. Malaria Journal. 17(1):319.

Klug, D., Mair, G.R., Frischknecht, F. and Douglas, R.G. (2016) A small mitochondrial protein present in myzozoans is essential for malaria transmission. Open Biology. 6:160034.

Douglas, R.G., Amino, R., Sinnis, P. and Frischknecht, F. (2015) Active migration and passive transport of malaria parasites. Trends in Parasitology. 31(8):357-362. (Review)