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Induktion der Apoptose im Malariaparasiten

Induktion der Apoptose im Malariaparasiten Plasmodium falciparum durch externe Faktoren

Während der letzten Jahre wurde es möglich, Stress-induzierte apoptotische und Apoptose-bezogene Prozesse in einzelligen Organismen einschließlich Parasiten wie Plasmodium und Leishmania zu zeigen. Plasmodium falciparum als Auslöser der tropischen Malaria ist für den Tod von  800.000 Menschen jährlich verantwortlich und stellt ein hochinteressantes Ziel in der modernen Apoptoseforschung dar. Es wird angenommen, dass der Parasit seine Zelldichte in menschlichem Blut durch apoptotische Prozesse reguliert. Deshalb ist ein ausführliches Verständnis der apoptotischen Signaltransduktionswege im Parasiten und ihre Induktion durch externe Impulse ein vielversprechender Ansatz zur gesteuerten Induktion des Zelltods. Die geplanten Untersuchungen werden weiterhin unsere Kenntnis der Parasit-Wirt-Interaktionen und der Evolution von apoptotischen Kaskaden verbessern.

Ein wissenschaftlicher Schwerpunkt unserer Gruppe ist der Redox- und Energiestoffwechsel von Malariaparasiten und ihren Wirtszellen, wofür wir Methoden der Molekularbiologie, der Proteinbiochemie und der (strukturbasierten) Medikamentenentwicklung einsetzen. Während der letzten Jahre haben wir  apoptotische Marker  der P. falciparum-Merozoitenstadien in vitro untersucht. Da Plasmodium  ein intrazellularer Parasit ist, ist dieser Ansatz  methodisch herausfordernd. Wir identifizierten H2O2, humane Apoptose-induzierte Substanzen und verschiedene Substanzen mit Antimalariawirkung als externe Verursacher. Parallel identifizierten wir potenzielle Apoptose-bezogene Gene einschließlich einer Metacaspase von P. falciparum in silico. Diese Gene wurden teilweise kloniert und überexprimiert. Apoptose in Malariaparasiten wurde kaum charakterisiert,  unterscheidet sich aber erheblich von den entsprechenden Prozessen im menschlichen Wirt. Um unser Wissen   über den induzierten Zelltod in einzelligen Organismen zu erhöhen und um sein Potenzial als Ziel für pharmakologische Eingriffe   abzuschätzen, möchten wir dieses Projekt weiterentwickeln.

Programmierter Zelltod (PCD) entwickelte sich vermutlich nicht nur, um Wachstum und Aufbau in mehrzelligen Organismen zu regeln, sondern hat auch eine funktionelle Rolle in der Biologie einzelliger Organismen . In parasitären Protozoen wurden manche Eigenschaften von PCD, die ähnlich zu  denen in mehrzelligen Organismen sind, berichtet. Sie wurden jedoch noch nicht ausreichend untersucht, um die entsprechenden PCD-Wege zu verstehen, sowie die internen und externen PCD-kontrollierenden Faktoren zu bestimmen. Dieses Verständnis könnte die evolutionäre Herkunft  des PCD skizzieren und Informationen über die Pathogenese der entsprechenden Krankheiten und über potenzielle gezielte Medikamentenentwicklung liefern.

Apoptoseforschung in Plasmodium ist eine junge Fachdisziplin. Malariaparasiten werden von Wirt zu Wirt durch Mücken übertragen. Wechselwirkungen zwischen dem Parasiten und dem Wirt finden zu jeder Phase der Entwicklung des Parasiten statt und  können zum Tod des Wirts und der Parasitenzellen durch Apoptose führen. Die von neutrophilen sekretorischen Produkten verursachte Apoptose spielt nachweislich eine Hauptrolle bei der  Beschädigung von Endothelzellen während  einer Malariainfektion und daher auch in der Pathogenese von zerebraler Malaria. Es wurde festgestellt, dass die Antioxidantien Ascorbinsäure und Tocopherol sowie der Protease-Hemmstoff Ulinastatin  den Endothel-PCD in vitro reduzieren. Aktive Hemmung von Apoptose wurde in Leberzellen des menschlichen Wirts während einer Plasmodium-Infektion dargestellt. Sie wird durch Hepatozyten-Wachstumsfaktor / MET-Signalisierung vermittelt und ist  für eine erfolgreiche Infektion notwendig.  Aktivierung von Kationen-Kanälen in Malaria-infizierten Erythrozyten wird für das intrazelluläre Wachstum des Krankheitserregers benötigt; es regt jedoch auch die Freisetzung  von Phosphatidylserin an der Oberfläche der roten Blutkörperchen und verursacht daher Phagozytose. Diese Erythrozyten-"Apoptose" könnte einen Verteidigungsmechanismus des Wirts darstellen, der zur Eliminierung der infizierten Erythrozyten dient.

Trotz des Fehlens von Genen im Genom des Parasiten, die homolog zu klassischen Caspasen  sind, wurde eine Caspase-ähnliche Aktivität  im Zytoplasma von Ookineten entdeckt und Stickoxid wird vermutlich eine  wichtige Rolle in der Induktion von PCD spielen. Apoptose konnte in den Mücken-Phasen von Plasmodium berghei als Auswahlkriterium aufgezeigt werden, da apoptotische Marker, Chromatin-Kondensat, Phosphatidylserin-Externalisierung und DNS-Fragmentierung als Reaktionen auf im Mitteldarm von Anopheles induzierten Stress entdeckt wurden. Apoptose konnte weiterhin durch humane Caspaseinhibitoren gehemmt werden. In einem Chloroquin-sensitiven  Stamm von P. falciparum wurde interessanterweise eine stärkere DNS-Fragmentierung als Reaktion auf eine  Chloroquin-Behandlung beobachtet als in einem resistenten Stamm. Dies war ein erster Hinweis, dass es eine Verbindung zwischen Apoptose und Resistanzmechanismen geben könnte.

Ein gutes Modell für erfolgreiche Apoptoseforschung in einzelligen Parasiten wurde durch eine Neuveröffentlichung über Leishmania  vorgestellt.  In Leishmania kann Apoptose als Reaktion auf oxidativen Stress in Form von H2O2 oder Stickstoffmonoxid induziert werden. Wie in höheren Eukaryoten konnten weiterhin eine Permeabilisierung der mitochondrialen Membran sowie eine Aktivierung der Cystein-Proteasen dargestellt werden. Die Signaltransduktionswege in apoptotischen Prozessen von einzelligen Parasiten unterscheiden sich erheblich von humanen apoptotischen Kaskaden und sind deshalb sehr vielversprechende  potenzielle Ziele für antiparasitäre Interventionen.