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Kwashiorkor

Die Effekte von Glutathion, α-Liponsäure und N-Acetylcystein auf die Genesung vom Mangelernährungssyndrom Kwashiorkor

Mangelernährung stellt eins der größten  sozialökonomischen und gesundheitlichen Probleme der Welt dar. In vielen afrikanischen Ländern kommt Kwashiorkor, eine schwere ödematöse Form der Mangelernährung während der Kindheit häufig vor und hat eine hohe Mortalitätsrate. Die Pathophysiologie des Syndroms ist mangelhaft verstanden und seine klinische Behandlung ist noch nicht ausreichend.

Das volle klinische Bild von Kwashiorkor zeigt  Hautläsionen, rote Haarverfärbung sowie teilweisen Haarverlust, Fettleber, Apathie und Reizbarkeit. Das Syndrom wird typischerweise durch Infektionen ausgelöst  und basiert auf einem  Proteinmangel. Während des letzten Jahrzehnts wurde jedoch eine Rolle des oxidativen Stresses in der Pathophysiologie von Kwashiorkor  entdeckt. Das Syndrom wird mit verringerten Konzentrationen des Cystein-enthaltenden Antioxidans Glutathion, mit niedrigen Konzentrationen von Vitamin E, Carotin, Selen, und mehrfach ungesättigten Fettsäuren, mit einem verringerten NADPH/NADP+ Verhältnis und mit niedriger Glutathionperoxidase- und erhöhter Glutathion-S-Transferase-Aktivität assoziiert. Hohe Konzentrationen von zirkulierendem Ferritin und hepatischem Eisen  sind als Zeichen für eine Leberschädigung, und es wurde festgestellt, dass Biomarker von durch Oxidantien induzierter Lipidperoxidation wie Malondialdehyd, Hexanal und Lipid-Hydroperoxid  in den Patienten erhöht sind. In einer neueren Studie wurde festgestellt, dass der Antioxidantienstatus im Plasma (TAOS) von Kwashiorkor-Patienten bis zu unter  50 % der lokalen Kontrollwerte liegt, wobei die Konzentrationen der Stickstoffoxid-Stoffwechselprodukte Nitrit und Nitrat um einen Faktor von 2 erhöht sind.

Wie mehrfach berichtet ist die Glutathionkonzentration (γ-glutamyl-cyteinyl-glycine; GSH) in Erythrozyten bei Kwashiorkor drastisch verringert und steht in direkter Beziehung zu dem klinischen Ergebnis der Erkrankung. Patienten, die sich erholten, zeigten steigende Glutathionkonzentrationen, während Patienten, deren Zustand sich nicht verbesserte, eine verringerte oder konstante Glutathionkonzentration zeigten, Außer den vielfältigen Funktionen des Glutathions im zellulären Redoxgleichgewicht – es kann u.a. direkt mit reaktiven Sauerstoffspezies  reagieren und ist ein Kosubstrat des Enzyms Glutathion-Peroxidase – könnten seine positiven Wirkungen auf Elektrolytentransport üer die Zellmembran  eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Kwashiorkor spielen. Wie von Forrester et al. gezeigt, spiegelte die Verringerung der intrazellulären Glutathionkonzentration in normalen roten Blutkörperchen zu für ödematöse Mangelernährung typischen Werten die in Kwashiorkor beobachteten Abweichungen von Natrium-Konzentration und -Strömen wieder. Wie im Rahmen einer früheren Studie  diskutiert, könnte NO zu den verringerten Glutathionkonzentrationen in vielen Zellarten beitragen, indem es mit Glutathion direkt reagiert oder indem es Antioxidativeenzyme wie die Glutathionreduktase hemmt. Ein Teufelskreis könnte sich entwickeln, da Glutathion eine entscheidende Rolle im Schutz vor NO-induzierter Zytotoxizität spielt. Darüber hinaus können GSH-Abbau und erhöhte Eisenkonzentrationen tatsächlich zu einer  Induktion von induzierbarer NO-Synthase führen.

In der Summe weisen die verfügbaren Daten stark darauf hin, dass Glutathionmangel  eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Kwashiorkor spielt. Dieser Mangel entsteht  vermutlich sowohl aus oxidativem Stress gefolgt von erhöhtem GSH-Verlust als auch durch eine beeinträchtigte GSH-Synthese als Folge von  Cysteinmangel. Deshalb wurde vorgeschlagen, dass Cystein-haltige Verbindungen, die die zellulärer Kapazität zur GSH-Synthese wiederherstellen, oder Antioxidantien, die die Funktionen von GSH nachahmen, die Erholung von Kwashiorkorfördern .  In der Tat wurde neulich von Badaloo et al. berichtet, das erhöhte frühzeitige Nahrungsergänzung mit Cystein – verabreicht als N-Acetylcystein –  die Glutathion-Konzentration und Syntheserate samt Cysteinkonzentrationen in Erythrozyten von  Kwashiorkor-Patienten erheblich erhöhen.

In einem klinischen Versuch testeten wir die Hypothese, dass die Cystein-Spender Glutathion und N-Acetylcystein bzw. das dithiole Antioxidans α-Liponsäure die Glutathionkonzentrationen erhöhen und für die klinische Erholung von Kwashiorkor-Patientenhilfreich sind.

 

Ziel: Wir testeten die Hypothese, dass  die orale Gabe von Thiol-enthaltenden Antioxidantien den Glutathion-Status erhöht und für die klinische Erholung von Kwashiorkor-Patienten förderlich ist.

 

Skizze: In einer am St. Joseph's Hospital in Jirapa, Ghana, durchgeführten, longitudinalen klinischen Interventionsstudie wurden Kinder mit akutem Kwashiorkor entweder zu einer Standardbehandlung (ST) mit einem auf  den Vorschlägen der WHO basierenden therapeutischen Protokoll oder zu einer von drei Testgruppen zugewiesen, die  zusätzlich 2 x 600 mg reduzierte α-liponsäure (LA), 2 x 100 mg Glutathion (G), bzw. 2 x 50 mg N-Acetylcystein (ACC) täglich erhielten.  Die Patienten wurden über 20 Tage lang klinisch und biochemisch beobachtet und mit 37 gesunden Kontrollpatienten verglichen.

 

Ergebnisse: Basierend auf statistischen Analysen haben sowohl die Supplementation von Glutathion- als auch von α-Liponsäure einen starken und positiven Effekt auf das Überleben. Ebenso haben die Glutathion-Konzentrationen im Blut der Patienten einen erheblichen positiven Effekt auf die Überlebensrate. Weiterhin wurde gezeigt, dass die ursprünglichen Hautläsionen, Glutathion, und Gesamtproteinkonzentrationen eine starke Vorhersagekraft für  das Überleben eines Patienten haben.

 

Schlussfolgerungen: Die Daten weisen stark darauf hin, dass eine Therapie zur Wiederherstellung der antioxidativen Kapazität durch Anwendung von Cystein-Äquivalenten in Form von Glutathion für die biochemische und klinische Genesung von Kwashiorkor-Patienten vorteilhaft ist.

 

Becker K, Pons-Kühnemann J, Fechner A, Funk M, Gromer S, Groß HJ, Grünert A & Schirmer RH (2005). Effects of antioxidants on glutathione levels and the recovery from the malnutrition syndrome kwashiorkor: a pilot study. Redox Report 10: 215-226.