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Redoxstoffwechsel in tropischer Malaria

Redoxstoffwechsel in tropischer Malaria - ein Ansatz zu rationaler Medikamententwicklung

(Projekt A12 SFB 535 und Be 2554/1-2)

 

Tropische Malaria, die durch eine Infektion der Erythrozyten mit dem Protozoon-Parasiten Plasmodium falciparum verursacht wird, bedroht fast die Hälfte der Weltbevölkerung.  Fast eine Millionen Menschen sterben jährlich an Malaria - die Mehrheit davon sind Kinder unter 5 Jahren. Die besonders gefährliche zerebrale Malaria ist durch  Halluzinationen und Bewusstlosigkeit bis zu Koma und Tod geprägt.  Zunehmende Resistenzen der Parasiten gegen die zurzeit verwendeten Medikamente sowie die geographische Verteilung der Krankheit wachsen. Deshalb werden neue prophylaktische und therapeutische Strategien dringend benötigt.

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffspezies (RNS)  entstehen kontinuierlich  in metabolisch aktiven Geweben  . Während einer Infektion erhöht sich dieProduktion von ROS und RNS. Plasmodium falciparum ist besonders anfällig für oxidativen und nitrosativen Stress. Dies ist vermutlich ein Grund für eine geringere Anfälligkeit für Malaria bei Menschen mit einem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PDH)-Mangel. Außer der toxischen Wirkung von oxidativem Stress sind  reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies jedoch auch an der Regelung von Zellwachstum und Differenzierung essentiell beteiligt.

Die Enzyme Thioredoxinreduktase (TrxR) und Glutathionreduktase (GR) sowie ihre Substrate Thioredoxin und Glutathion stellen Grundsteine der zellulären Verteidigung gegen oxidativen Stress dar. Sie sind weiterhin an die Herstellung von Desoxyribonukleotiden, an der Redoxkontrolle von verschiedenen Stoffwechselwegen und an Zellwucherung sowie  -Differenzierung beteiligt. Deshalb stellen nicht nur GR und TrxR sondern auch andere antioxidative Enzyme vielversprechende Zielmoleküle zur rationalen Medikamententwicklung gegen Malaria dar. 

 

Durch die Untersuchung des Redoxstoffwechsels in von Malaria parasitierten Zellen wollen wir:

  1.  mehr über die Biologie des Parasiten lernen,
  2.  Parasiten-Wirt-Zellinteraktionen verstehen und
  3.  zur Entwicklung neuer Medikamente gegen Malaria beitragen.

   

Die folgenden Methoden werden verwendet:

  

  • Klonierung und Überexpression von Genen, die für redoxaktive Proteine im Mensch, im Malariaparasiten Plasmodium falciparum und in der Malaria-übertragenden Mücke Anopheles gambiae kodieren, 
  • Komparative strukturelle und funktionelle Charakterisierung der Proteine und ihrer Substrate (Enzymkinetik, Kristallisation, Lokalisierung, stadienspezifische Expression),
  • Wirkstoffscreening gegen Malariaparasiten und  isolierten Enzymen; rationale Medikamentenentwicklung und
  • Kultivierung von P. falciparum, Charakterisierung der Redoxreaktionen in verschiedenen Parasitenstämmen.