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DRUID-Plattform Projekt: Fasciola, Filarien, Schistosoma, Echinokokken – Erkenntnistransfer und Wirkstofftestung

Hintergrund: Im LOEWE-Zentrum DRUID (Novel Drug Targets against Poverty-related and Neglected Tropical Infectious Diseases) arbeiten hessenweit 25 Arbeitsgruppen an der Erforschung und Entwicklung von Wirkstoffen, Impfstoffen und Diagnostika gegen tropische Infektionskrankheiten (siehe https://www.uni-giessen.de/fbz/fb09/institute/ernaehrungswissenschaft/prof/becker/druid/home). Unter den Neglected Tropical Diseases (NTDs) verursachen Infektionen mit parasitären Würmern (Helminthen) weltweit die größte gesundheitliche Beeinträchtigung in der Bevölkerung (über 10 Millionen DALYs [disability-adjusted life years]), wobei Schistosomiasis, lymphatische Filariosen sowie Infektionen mit Nahrungsmittel-übertragenen Helminthen (u.a. Fasciolose, Echinokokkose) eine wichtige Rolle einnehmen1. Vor dem Hintergrund eines stark limitierten Spektrums an antiparasitären Medikamenten und fehlender Impfstoffe machen auch suboptimale Therapieerfolge oder aufkommende bzw. existierende Resistenzen die Entwicklung neuer Wirkstoffe dringend erforderlich.

Abb. 1 Neue Wirkstoffkandidaten aus unterschiedlichen Projektbereichen DRUIDs werden in unserem Plattformprojekt gebündelt und mithilfe von in vitro-Testsystemen nationaler und internationaler Kooperationspartner auf ihr breiteres Wirkspektrum gegenüber weltweit wichtige Helminthenarten getestet.


 

Projektziele: Zielstrukturen anti-parasitärer Substanzen sind oft konserviert (z.B. ß-Tubulin, Cathepsine, GPCRs), was die Therapie unterschiedlicher Parasitosen mit demselben Wirkstoff ermöglichen könnte. So zeigten anti-Malariawirkstoffe wie Mefloquin2 und die kürzlich durch unsere AG in Kooperation mit der Gruppe um Katja Becker untersuchten Arylmethyl-aminosteroide ebenfalls toxische Effekte auf Schistosomen3. Mittels spezieller in-vitro-Testsysteme haben wir und weitere Gruppen eine letale Wirkung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib auf unterschiedlichste Helminthen gezeigt, wie dem Leberegel Fasciola hepatica (Inhibitor Analysen), dem Fuchsbandwurm Echinococcus multilocularis, Filarien und Schistosoma mansoni (Projekt 6, Unterkapitel: Proteinkinasen als potentielle Ziele neuer Bekämpfungsstrategien) 4,5,6. Die Testung neuer innovativer Substanzgruppen, welche vorrangig aus den Projektengruppen des LOEWE-Zentrums DRUID stammen, ist Gegenstand aktueller Forschungsaktivitäten (Abb. 1). Testungen gegen Schistosomen und Fasciola werden hierbei in unserer AG durchgeführt, Testungen gegen Filarien und Echinokokken in Testsystemen nationaler und internationaler Kooperationspartner. Unsere Partner verfügen über die entsprechenden Parasitenzyklen, in-vitro-Wirkstofftestsysteme sowie Tiermodelle. Mithilfe dieser Testsysteme sowie Mikroskopie und Histologie können Effekte von Testsubstanzen auf physiologische und morphologische Parameter (Stoffwechselaktivität, Gewebeintegrität) sowie Vitalitätsparameter (Motilität, Überleben) in Helminthen untersucht werden. Mit Methoden wie der in situ-Hybridisierung charakterisieren wir potentielle Zielgene aktiver Substanzen (Abb. 2). Mit diesem Plattformprojekt schaffen wir die ideale Voraussetzung, Substanzen mit breitem antiparasitärem Wirkspektrum zu identifizieren.

 

Abb. 2 In situ-Hybridisierung auf dem Schnitt eines adulten Leberegels (F. hepatica). Gewebelokalisation von Transkripten (rot) in der Gastrodermis und den Vitellarien eines neuen potentiellen Zielgens von Substanzen mit anthelminthischer Aktivität.


 

 

1WHO Global Health Observatory Data Repository for 2011

 

2Keiser J, N'Guessan NA, Adoubryn KD, Silué KD, Vounatsou P, Hatz C, Utzinger J, N'Goran EK (2010). Efficacy and safety of mefloquine, artesunate, mefloquine-artesunate, and praziquantel against Schistosoma haematobium: randomized, exploratory open-label trial.

Clin Infect Dis 50(9):1205-13.

 

3*Krieg R, Jortzik E, Goetz AA, Blandin S, Wittlin S, Elhabiri M, Rahbari M, Nuryyeva S, Voigt K, Dahse HM, Brakhage A, Beckmann S, Quack T, Grevelding CG, Pinkerton AB, Schönecker B, Burrows J, Davioud-Charvet E, Rahlfs S, Becker K (2017). Arylmethylamino steroids as antiparasitic agents. Nat Commun. 8:14478.

 

4Manneck T, Braissant O, Haggenmüller Y, Keiser J (2011). Isothermal microcalorimetry to study drugs against Schistosoma mansoni. J Clin Microbiol. 49(4):1217-25.

 

5Hemer S, Brehm K (2012). In vitro efficacy of the anticancer drug imatinib on Echinococcus multilocularis larvae. Int J Antimicrob Agents. 40(5):458-62.

 

6*Beckmann S, Grevelding CG (2010). Imatinib has a fatal impact on morphology, pairing stability and survival of adult Schistosoma mansoni in vitro. Int J Parasitol. 40(5):521-6.

 

 7* Mäder P, Blohm AS, Quack T, Lange-Grünweller K, Grünweller A, Hartmann RK, Grevelding CG, Schlitzer M (2016). Biarylalkyl carboxylic acid derivatives as novel antischistosomal agents. ChemMedChem. 11(13):1459-68.

 

8* Blohm AS, Mäder P, Quack T, Lu Z, Hahnel S, Schlitzer M, Grevelding CG (2016). Derivatives of biarylalkyl carboxylic acid induce pleiotropic phenotypes in adult Schistosoma mansoni in vitro. Parasitol Res. 115(10):3831-42.

 

*eigene Publikationen