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Inhibitor-Analysen und Identifizierung neuer „Drug Target“-Gene im Leberegel Fasciola hepatica

Infektionen mit dem Leberegel Fasciola hepatica stellen ein großes gesundheitliches Problem für Mensch und Tier dar. Die Fasciolose führt weltweit zu enormen ökonomischen Einbußen in der Schaf- und Rinderhaltung, und betrifft überdies als sog. „Neglected Tropical Disease“ über 2,4 Millionen Menschen weltweit (WHO). Problematisch ist auch die zunehmende Resistenzausbreitung gegen das Hauptmedikament Triclabendazol1. Die Identifizierung alternativer Wirkstoffe hat daher hohe Priorität.

Ziele dieses Projektes sind zum einen die Identifizierung neuer aktiver Substanzen gegen F. hepatica, die zu Wirkstoffkandidaten weiterentwickelt werden sollen. Zum anderen sollen neue Zielstrukturen (Drug Targets), bspw. lebenswichtige Enzyme, identifiziert und charakterisiert werden. Hierbei haben wir mehrere Aspekte im Fokus: (1) zelluläre Prozesse, die für den Abbau toxischer Substanzen aus dem Zellmetabolismus essentiell sind; und (2) Stammzellen, um der Entwicklung und dem Wachstum des Parasiten entgegenzuwirken.

Als Methoden kommen u.a. in vitro-Screenings von innovativen Substanzen gegen die verschiedenen pathogenen Parasitenstadien (von juvenilen bis zu adulten Würmern) zum Einsatz, sowie „Knockdowns“ der Expression von Genen durch RNA-Interferenz, um deren Eignung als Zielstruktur zu untersuchen. In diesem Kontext haben wir Referenzgene identifiziert, welche die Basis für zukünftige vergleichende Genexpressionsanalysen der verschiedenen Parasitenstadien sowie in vitro-kultivierter Parasiten bilden2. Desweiteren nutzen wir Rasterelektronenmikroskopie und weitere mikroskopische Methoden, um die Morphologie und Gewebestruktur von Substanz-behandelten Leberegeln zu untersuchen. Dadurch konnten wir neuartige chemisch-synthetische Substanzen identifizieren, die die schützende Oberfläche des Erregers (das Tegument; siehe Abb. 1) zerstört. In vitro reduzierten diese Substanzen die Vitalität der Leberegel ähnlich stark wie der Goldstandard Triclabendazol.

Dieses Projekt ist Teil des Hessischen LOEWE-Zentrums DRUID (Novel Drug Targets against Poverty-related and Neglected Tropical Infectious Diseases): https://www.uni-giessen.de/fbz/fb09/institute/ernaehrungswissenschaft/prof/becker/druid/home

 

Abb. 1 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme adulter Leberegel (Fasciola hepatica). Ventrale Ansicht eines unbehandelten Wurms als Kontrolle (B) und eines Exemplars nach Substanzbehandlung, welche starke Tegumentschädigung induzierte (A, C). Maßstabsbalken: 500 µm (A) und 100 µm (B, C).


 

 

1Fairweather I (2009). Triclabendazole progress report, 2005–2009: an advancement of learning? J. Helminthol 83:139–150.

2Houhou H, Puckelwaldt O, Strube C, Haeberlein S (2019). Reference gene analysis and its use for kinase expression profiling in Fasciola hepaticaSci Rep 9(1), 15867.