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Inhibitor-Analysen an adulten Schistosoma mansoni in vitro

Inhibitor-Analysen an Schistosoma mansoni in vitro


Durch den jahrzehntelangen Einsatz von Praziquantel (PZQ) als einziges Entwurmungsmittel bei Schistosomen-Infektionen besteht die zunehmende Gefahr der Resistenzentwicklung. Deshalb ist es dringend erforderlich, nach Alternativen zu suchen. Im Rahmen dieses Projekts werden potentielle Zielmoleküle direkt angesprochen, die aufgrund von eigenen Voruntersuchungen oder auf der Basis von Daten aus dem abgeschlossenen Genomprojekt von S. mansoni1 als interessante Kandidaten aufgefallen sind. Dabei handelt es sich um Proteine mit enzymatischen Funktionen (nicht Kinasen), die in der Natur konserviert sind; das bedeutet, dass die entsprechenden Proteine stammesgeschichtlich betrachtet nahezu unverändert geblieben sind. Zudem ist aus Untersuchungen beim Menschen bekannt, dass diese Enzyme mit bestimmten Krankheitsbildern assoziiert sein können. Daher gibt es bereits pharmazeutisch wirksamen Substanzen (Inhibitoren), welche die Aktivität dieser Proteine hemmen.

In Kooperation mit der AG Prof. Schlitzer/Patrick Mäder (Universität Marburg) werden Derivate solcher Inhibitoren in einem von uns etablierten in-vitro-Modell an adulten Schistosomen getestet2-6. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Katja Becker (Universität Gießen) wird eine Klasse neuartiger antiprotozoisch wirksamer Substanzen auf gleichzeitige Aktivität gegen Schistosomen getestet7. Weiterhin haben wir mit Harmonin, ein in vitro antischistosomal wirksames Alkaloid aus dem Marienkäfer gefunden. Dieser Befund zeigt, dass sich die Suche nach antiparasitären/antimikrobiellen Substanzen in Insekten lohnen kann8Ziel dieser Studien ist, eine Schistosomen-spezifische und in niedriger Konzentration wirksame Substanz zu finden. Parallel hierzu werden molekulare und biochemische Analysen der Zielmoleküle durchgeführt, um ihre Bedeutung für die Schistosomen-Biologie besser zu verstehen.

Die Hoffnung dieses experimentellen Ansatzes ist, zu alternativen Behandlungsstrategien der Schistosomiasis zu kommen, um dem Engpass an Behandlungsmöglichkeiten zu begegnen. Aufgrund der funktionellen und strukturellen Ähnlichkeit dieser Zielmoleküle besteht darüber hinaus die Chance, dass entsprechende Inhibitor-Derivate auch gegen andere Wurm-Parasiten eingesetzt werden können, vor allem solche, die aus Sicht der Evolution mit den Schistosomen nahe verwandt sind und als Krankheitserreger für Mensch und Tier Bedeutung haben - wie z.B. Bandwürmer oder Leberegel (siehe auch Projekt 7).

 

Arianes Inhibitoren 2.jpg

Beobachtungen adulter Schistosomen in vitro mit dem Lichtmikroskop (links) zeigen in diesem beispielhaften Fall, dass sich die Würmer nach der Behandlung mit einem spezifischen Inhibitor auf die Seite legen, versteifen und blasige Ausstülpungen an der Tegumentoberfläche aufweisen (Mitte). Das geht mit dem Verlust von Vitalität einher. Im Gegensatz dazu sind unbehandelte  Würmer vital, angesaugt und haben eine intakte Tegumentoberfläche (rechts).


1Berriman M, Haas BJ, LoVerde PT, et al. (2009) The genome of the blood fluke Schistosoma mansoni. Nature 460(7253), 352-358.

 

2Knobloch J, Kunz W, Grevelding CG. (2006) Herbimycin A suppresses mitotic activity and egg production of female Schistosoma mansoni. Int J Parasitol. 36(12), 1261-1272.


3Blohm AS, Mäder P, Quack T, et al. (2016) Derivatives of biarylalkyl carboxylic acid induce pleiotropic phenotypes in adult Schistosoma mansoni in vitro. Parasitol Res.115(10), 3831–3842.

 

4Mäder P, Blohm AS, Quack T, et al. (2016) Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents. ChemMedChem. 11(13), 1459–1468.

 

5Mäder, P., Rennar, G.A., Ventura, A.M.P., Grevelding, C.G., Schlitzer M. (2018) Chemotherapy for Fighting Schistosomiasis: Past, Present and Future. ChemMedChem. 13(22), 2374-2389.

 

6Peter Ventura, A.M., Haeberlein. S., Lange-Grünweller. K., Grünweller. A., Hartmann. R.K., Grevelding. C.G., Schlitzer. M. (2019) Development of Biarylalkyl Carboxylic Acid Amides with Improved Anti-schistosomal Activity. ChemMedChem. 14(21), 1856-1862.

 

7Krieg R, Jortzik E, Goetz AA, et al. (2017) Arylmethylamino steroids as antiparasitic agents. Nat Commun. 8,14478.

 

8Kellershohn, J., Thomas, L., Hahnel, S.R., Grünweller, A., Hartmann, R.K., Hardt, M., Vilcinskas, A., Grevelding, C.G., Haeberlein, S. (2019) Insects in anthelminthics research: Lady beetle-derived harmonine affects survival, reproduction and stem cell proliferation of Schistosoma mansoni. PLoS Negl Trop Dis. 13(3):e0007240.