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AG Lochnit - Phosphorylcholin als immunmodulatorische Komponente

Phosphorylcholin (PC) wurde als strukturelle Komponente sowohl in prokaryotischen als auch in eukaryotischen Pathogenen erkannt. Erstmals wurde es 1967 in dem grampositiven Bakterium Streptococcus pneumoniae nachgewiesen (1); später wurde es sowohl in gramnegativen Bakterien als auch in vielen wichtigen krankheitsverursachenden Parasiten wie Protozoen (2,3), Magen-Darm- (4,5) und Filarien-Nematoden gefunden (Übersicht siehe (6,7)). Darüber hinaus wurde es in dem Zestoden Bothriocephalus scorpii (8) und dem Trematoden Schistosoma mansoni (5) gefunden. PC kann an Teichoinsäure (9), Lipoteichoinsäure (10), Lipopolysaccharid (11), Glykolipide und Glykoproteine (12) gebunden sein. Arbeiten an PC-Epitop-tragenden Bakterien haben jedoch gezeigt, dass diese Modifikation wie ein zweischneidiges Schwert wirken kann, da sie die Kolonisierung und Invasivität erleichtert, aber auch ein Ziel für angeborene und adaptive Immunreaktionen darstellt (7,11,13-15).

Eine immunsuppressive Wirkung von PC-Antigenen wurde erstmals von Trichinella spiralis in infizierten Mäusen während der Muskelphase des Lebenszyklus berichtet (16-21). Immunlokalisierungsstudien zeigten das Vorhandensein dieser Epitope in verschiedenen internen Strukturen (22-25). Die PC-Moleküle sind über N-Glykane vom Komplex-Typ an Antennen gebunden, die überwiegend aus lacdiNAc (GalNAcß1-4GlcNAc) bestehen (26,27) (siehe Abb. 1). Somatische Antigen-gebundene PC-Epitope wurden auch bei Brugia gefunden (28), zusätzlich zu denen auf dem zirkulierenden Filarienantigen. Es wurde festgestellt, dass diese Antigene die proliferative Reaktion der T-Zellen auf Phytohämagglutinin dosisabhängig unterdrücken (29). Es gibt Hinweise auf N- und O-Glykan-gebundene PC-Epitope in diesen Parasiten (30,31). Ähnliche Ergebnisse wurden auch für exkretorisch-sekretorische (ES) Produkte von O. gibsoni berichtet (32). Die N-Glykanstrukturen von O. volvulus und O. gibsoni, die PC enthalten, ähneln denen von A. viteae (33) (siehe Abb. 1). Die erste massenspektrometrische Lokalisierung eines über ein N-Glyan verknüpften PC-Epitops wurde von Haslam et al. (34) für C. elegans durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass PC - ähnlich wie bei dem Glycosphingolipid-basierten Epitop - an C6 von GlcNAc gebunden ist und eine trimannosylfucosylierte Kernstruktur ersetzt (Abb. 1). Ein zweites, aber anderes PC-Epitop aus C. elegans wurde von Cipollo et al. veröffentlicht, die eine PC-substituierte Man5-Struktur postulieren (Abb. 5) (35). Ein PC-substituiertes ES-Produkt wurde auch für Wuchereria bancrofti beschrieben (36). Ebenso wurden PC-Epitope für Dictyocaulus viviparus (37), N. brasiliensis (38,39) und A. suum (40) beschrieben.

 

Phosphorylcholin als immunmodulatorische Komponente

PC wurde als strukturelle Komponente sowohl in prokaryotischen als auch in eukaryotischen Pathogenen erkannt. Erstmals wurde es 1967 in dem grampositiven Bakterium Streptococcus pneumoniae nachgewiesen (1); später wurde es sowohl in gramnegativen Bakterien als auch in vielen wichtigen krankheitsverursachenden Parasiten wie Protozoen (2,3), Magen-Darm- (4,5) und Filarien-Nematoden gefunden (Übersicht siehe (6,7)). Darüber hinaus wurde es in dem Zestoden Bothriocephalus scorpii (8) und dem Trematoden Schistosoma mansoni (5) gefunden. PC kann an Teichoinsäure (9), Lipoteichoinsäure (10), Lipopolysaccharid (11), Glykolipide und Glykoproteine (12) gebunden sein. Arbeiten an PC-Epitop-tragenden Bakterien haben jedoch gezeigt, dass diese Modifikation wie ein zweischneidiges Schwert wirken kann, da sie die Kolonisierung und Invasivität erleichtert, aber auch ein Ziel für angeborene und adaptive Immunreaktionen darstellt (7,11,13-15).

Eine immunsuppressive Wirkung von PC-Antigenen wurde erstmals von Trichinella spiralis in infizierten Mäusen während der Muskelphase des Lebenszyklus berichtet (16-21). Immunlokalisierungsstudien zeigten das Vorhandensein dieser Epitope in verschiedenen internen Strukturen (22-25). Die PC-Moleküle sind über N-Glykane vom Komplex-Typ an Antennen gebunden, die überwiegend aus lacdiNAc (GalNAcß1-4GlcNAc) bestehen (26,27) (siehe Abb. 1). Somatische Antigen-gebundene PC-Epitope wurden auch bei Brugia gefunden (28), zusätzlich zu denen auf dem zirkulierenden Filarienantigen. Es wurde festgestellt, dass diese Antigene die proliferative Reaktion der T-Zellen auf Phytohämagglutinin dosisabhängig unterdrücken (29). Es gibt Hinweise auf N- und O-Glykan-gebundene PC-Epitope in diesen Parasiten (30,31). Ähnliche Ergebnisse wurden auch für exkretorisch-sekretorische (ES) Produkte von O. gibsoni berichtet (32). Die N-Glykanstrukturen von O. volvulus und O. gibsoni, die PC enthalten, ähneln denen von A. viteae (33) (siehe Abb. 1). Die erste massenspektrometrische Lokalisierung eines über ein N-Glyan verknüpften PC-Epitops wurde von Haslam et al. (34) für C. elegans durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass PC - ähnlich wie bei dem Glycosphingolipid-basierten Epitop - an C6 von GlcNAc gebunden ist und eine trimannosylfucosylierte Kernstruktur ersetzt (Abb. 1). Ein zweites, aber anderes PC-Epitop aus C. elegans wurde von Cipollo et al. veröffentlicht, die eine PC-substituierte Man5-Struktur postulieren (Abb. 5) (35). Ein PC-substituiertes ES-Produkt wurde auch für Wuchereria bancrofti beschrieben (36). Ebenso wurden PC-Epitope für Dictyocaulus viviparus (37), N. brasiliensis (38,39) und A. suum (40) beschrieben.

Der größte Teil unseres derzeitigen Wissens über die biologische Bedeutung von PC-substituierten Proteinen stammt aus Untersuchungen an ES-62, einem sekretorischen Produkt des Filariiden A. viteae (41-43). Dieses Glykoprotein mit tetramerer Struktur (44) zeigte eine Homologie zu Aminopeptidasen (45,46). Die Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung mit N-Glykosidase F deutete auf das Vorhandensein von PC-substituierten N-Glykanen (47,48) auf ES-62 hin. Massenspektrometrische Analysen ergaben teilweise fucosylierte Trimannosyl-Kernstrukturen, die zwischen einem und vier zusätzliche, durch PC substituierte N-Acetylglucosaminreste tragen (49) (siehe Abb. 1). Weitere PC-Epitope wurden im Ei sowie auf Uterus- und Darmmembranen von A. viteae gefunden (50,51). Es wurde festgestellt, dass ES-62 stadienspezifisch exprimiert und in den Post-L3-Stadien sezerniert wird, während mRNA auch in L1- und L3-Stadien gefunden wurde (52).

Die Filariose ist durch eine unterdrückte, entzündungshemmende T-Helfer (Th2)-Immunantwort mit reduziertem IFN-g, erhöhtem IL-10 und stark erhöhten IgG4-Antikörperspiegeln gekennzeichnet (53). Es gab frühe Hinweise darauf, dass PC diese immunmodulatorische Komponente sein könnte (54). Später stellte sich heraus, dass ES-62 in Konzentrationen, wie sie bei Filariose-Patienten gefunden wurden, tatsächlich die Proliferation von B-Lymphozyten verhinderte, was mit einer Bindung an den B-Zell-Rezeptor (BCR) verbunden war (55), und zwar in einer PC-abhängigen Weise durch Anergisierung von B-Zellen (56), während bei hohen Konzentrationen eine Aktivierung beobachtet wurde. Ähnliche unterdrückende Wirkungen wurden auch für T-Zellen festgestellt (56,57).

Die Störung der Proliferation von B-Zellen führte jedoch zur Aktivierung mehrerer Tyrosinkinasen wie Lyn, Syk und Blk sowie Erk2, einer Isoform der MAP-Kinase, und zur Modulation der Expression der PKC-Isoform (55,58,59). Die Desensibilisierung führte außerdem dazu, dass die Phosphoinositid-3-Kinase (PI-3-Kinase) und die Ras-MAPK-Signalwege über den BCR nicht aktiviert wurden (58). Es wurde festgestellt, dass die Anergie von T-Zellen mit einer Unterbrechung der TCR-Kopplung an die Phospholipase-D-, PKC-, PI-3-Kinase- und Ras-MAPK-Signalkaskaden verbunden ist (56,57). Später wurde festgestellt, dass ES-62 die Aktivierung zweier negativer regulatorischer Moleküle, der Tyrosinphosphatase SHP-1 und der MAPkinase-Phosphatase PAC-1, induziert, die die Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Aktivierungsmotive (ITAMS) auf Ig-ß dephosphorylieren und so die Rekrutierung anderer Signalmoleküle und der MAPkinase verhindern (siehe Abb. 2) (60). Bislang ist jedoch noch unklar, ob PC an der Zelloberfläche oder nach der Internalisierung wirkt.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen biologischen Aktivitäten hat ES-62 weitere Auswirkungen auf Antikörper- und Zytokinreaktionen. Es induziert eine Th2-Antikörperreaktion, die durch die Produktion von IgG1-Antikörpern (56) in einer IL-4-abhängigen Weise angezeigt wird (61). Diese Verschiebung hin zu einer Th2-Antwort könnte auf die Induktion von IL-10 durch ES-62 zurückzuführen sein (56). IL-10 reguliert IFN-g, ein Zytokin, das für den Wechsel der Antikörperklasse zu IgG2a, einem für Th1-Antworten charakteristischen Antikörper, erforderlich ist. In Makrophagen unterdrückt es die Produktion von IL-12, einem Schlüsselzytokin für die Entwicklung von Th1-Antworten, sowie die Produktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-a und IL-6 (62). Untersuchungen über die Auswirkungen von ES-62 auf dendritische Zellen ergaben eine Induktion der Reifung dendritischer Zellen mit der Fähigkeit, eine Th2-Antwort auszulösen (63).

 ag lochnit immunomodulation 

Immunomodulation Bildrechte: privat

 

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