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Graduiertenkolleg GRK 2573/1 "The inflammatory tumor secretome – from understanding to novel therapies", Teilprojekt RP5

Teilprojekt RP5: "The role of CDK - NF-κB crosstalk in shaping de novo protein synthesis, shedding and secretion of inflammatory mediators"

Kurzbeschreibung:

Wissenschaftler der Universitäten Marburg und Gießen, die eine ausgewiesene Expertise auf dem Gebiet der Tumorbiologie haben, sind die Initiatoren des vorliegenden Antrags für ein Graduiertenkolleg (GRK). Das GRK konzentriert sich auf Untersuchungen des entzündungsassoziierten Tumorsekretoms und dessen Einfluss auf die Tumorprogression und Therapieresistenz. Ziel ist es, ein international wettbewerbsfähiges Forschungszentrum für die strukturierte Ausbildung herausragender Doktoranden/innen in diesem Feld zu etablieren. Studierende der Naturwissenschaften und der Medizin sind Zielgruppen des Programms und sollen schon früh im Verlauf des Studiums eingebunden werden. Das Tumorsekretom umfasst Faktoren, die von Krebszellen und von Wirtszellen innerhalb des Tumormikromilieus (TME) freigesetzt werden. In jüngster Zeit ist die Rolle des Tumorsekretoms für die Pathogenese maligner Erkrankungen beschrieben worden. So stellt es eine Quelle für Biomarker und innovative Therapieansätze dar. Die Zusammensetzung und der Einfluss der Komponenten des Sekretoms auf die Interaktion von Tumorzellen und Wirtszellen sind jedoch nur ansatzweise verstanden. Das GRK konzentriert sich auf verschiedene Tumorentitäten (Ovarialkarzinom, Pankreaskarzinom und Leukämie), die in kritischer Weise vom TME abhängig sind. Ein Schwerpunkt liegt auf der Rolle von NF-κB und p53-regulierten Proteinen und extrazellulären Vesikeln, die die Plastizität von Immunzellen, die Invasion und Metastasierung und die Therapieresistenz beeinflussen. Darüber hinaus wird die Bedeutung des Therapie-induzierten Sekretoms nach Chemotherapie und den damit verbundenen DNA-Schaden für die immunologische Tumorabwehr untersucht. Die strukturelle Besonderheit des GRK ist die Fokussierung auf humane Proben und innovative in vitro Modelle verbunden mit der interdisziplinären Ausbildung. Im Rahmen eines strukturierten Curriculums und eines Stipendienprogramms werden von Core Facilities und von den beteiligten Forschungsgruppen mit entsprechender Expertise theoretische und praktische Kurse angeboten (Omics, Bioinformatik, Bildgebungsverfahren, in vitro-Zellkulturmodelle und Maus-Tumormodelle). Dies soll die Erforschung zellulärer Interaktionen im TME mit Fokus auf den Beitrag des Sekretoms auf international hohem Niveau ermöglichen. Insgesamt werden diese Maßnahmen zur Ausbildung einer Generation von Wissenschaftlern/innen beitragen, die sich sowohl mit grundlegenden wissenschaftlichen Fragen als auch mit klinischer Forschung befasst. So sollen Karrieremöglichkeiten in der akademischen Forschung und darüber hinaus in Industrie, Management oder der Gesellschaft eröffnet werden.

 

Short summary:

Researchers at the Universities Marburg and Giessen with a track record in tumor biology initiated this proposal for a research training group (RTG) with focus on the role of the inflammation-driven tumor secretome for tumor progression and therapy resistance. The aim is to establish an internationally competitive research center for the training of outstanding PhD/MD students in this emerging field and to integrate scientific and medical students as early as possible into research projects. The tumor secretome definition includes secretory factors released by cancer cells and by host cells within the tumor microenvironment (TME). Recently, the tumor secretome has emerged as a key player in tumorigenesis and therapy resistance and holds great promise as a source for novel cancer biomarkers and drug targets. However, its composition and impact on the reciprocal cross-talk of tumor cells and host cells remain to be investigated in detail. The RTG focuses specifically on the molecular dissection and functional analysis of secreted factors in ovarian cancer, pancreatic cancer and leukemia as diseases that are critically dependent on the TME. One focus of the research program is the role of the inflammatory NF-κB-dependent and the p53-regulated secretome components (proteins) including extracellular vesicles (EVs), which modulate the plasticity of tumor-associated immune cells, cancer cell invasion, metastasis, and therapy response. Moreover, we will analyze the consequences of chemotherapy and DNA damage on the secretome and its role for the anti-tumor response. The distinguishing feature of the RTG is the focus on primary patient-derived samples and in vitro models together with the integrated education of basic and clinical students. Coordinated 7 theoretical as well as practical courses and an internship/fellowship program will be provided within a structured curriculum. State of the art methods covering omics technologies, bioinformatics, imaging methods, in vitro cell culture models and mouse tumor models are allocated by established core facilities and by the participating research groups with outstanding expertise in the specific topic. The program aims to allow the investigation of the cellular communication within the TME focusing on the secretome on an internationally high professional level. Altogether, these measures will educate a generation of scientists engaged in tumor biology in general and tumor secretome research, in particular, addressing both, basic scientific questions and clinical cancer research. This will open career possibilities in academic research and beyond, such as industry, academic management, or society.

 

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