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Projekt 6: Proteinkinasen als potentielle Ziele neuer Bekämpfungsstrategien

Proteinkinasen als potentielle Ziele neuer Bekämpfungsstrategien


Seit Jahrzehnten ist Praziquantel (PZQ) das Medikament der Wahl zur Behandlung der Schistosomiasis. Ein Impfstoff ist derzeit noch nicht verfügbar. Da es Hinweise auf die Möglichkeit der Resistenzbildung gegen PZQ gibt1,2, werden weltweit große Anstrengungen unternommen, neue Optionen zur Behandlung dieser Krankheit zu finden.

Proteinkinasen (PKs) sind essentielle Elemente von Signalübertragungskaskaden, die molekulare Kommunikationsprozesse innerhalb von Zellen aber auch zwischen Zellen vermitteln. In dieser Hinsicht sind PKs für das Leben unverzichtbar. Bei bestimmten Krankheiten des Menschen spielen PK-Fehlfunktionen eine besondere Rolle, weshalb diese Moleküle Ziele chemotherapeutischer Ansätze sind. Forschungsansätze unseres Labors haben gezeigt, dass konservierte PKs auch in Schistosoma mansoni vorkommen, wo sie ein breites Spektrum von Funktionen ausüben und u.a. in Reproduktionsprozesse und die Aufrechterhaltung von Gewebeintegrität involviert sind3,4. Die Ähnlichkeit von PKs in Menschen und Schistosomen (wie auch anderen Parasiten) kann man nutzen, um PK-Inhibitoren, die ursprünglich zur Behandlung anderer Erkrankungen beim Menschen vorgesehen waren (wie z.B. Imatinib, ein Krebsmedikament; siehe Bild), als Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente gegen die Schistosomiasis (und weitere, parasitär verursachte Infektionskrankheiten) einzusetzen. Erste Forschungsergebnisse auf diesem Teilgebiet zeigen, dass dieser Ansatz nicht nur für die Bekämpfung der Schistosomen4-8 sondern auch anderer Parasiten erfolgversprechend ist9-14. Bei Infektion mit Filarien z.B. zeigte der Fallbericht einer 29-jährigen Patientin einen therapeutisch wirksamen Effekt von Imatinib15.  

 

Kontrollpärchen unbehandelt_Imatinib1_Figur 1.jpgPärchen behandelt_Imatinib2_Figur 2.jpg
Schistosomen-Pärchen vor (links) und nach der Behandlung mit Imatinib (rechts) in vitro. Im unbehandelten Zustand sind Schistosomen mit ihren Bauchsaugnäpfen an der Petrischale angesaugt und vollführen wellenartige Bewegungen. Die Paarungen sind stabil und die Weibchen befinden sich in der Bauchfalte des Männchens (siehe auch Film 1). Nach Inkubation mit Imatinib trennen sich die Paare. Die Würmer sind nicht mehr angesaugt, liegen  auf der Seite, versteifen und sterben schließlich (siehe Film 2). Oft sieht man zudem beulenartige Auswölbungen, die auf Degenerationsprozesse in den Gonaden (siehe Stern) und der Gastrodermis zurückzuführen sind4.   

 

Film 1: Unbehandeltes Schistosomen-Pärchen

 

Film 2: Imatinib-behandeltes Schistosomen-Pärchen

 

 

1Cioli D, Pica-Mattoccia L, Basso A, Guidi A. (2014) Schistosomiasis control: praziquantel forever? Mol Biochem Parasitol. 195(1):23-9.

 

2Chai JY. (2013) Praziquantel treatment in trematode and cestode infections: an update.

Infect Chemother. 45(1):32-43.

 

3Beckmann S, Quack T, Burmeister C, Buro C, Long T, Dissous C, Grevelding CG (2010) Schistosoma mansoni: Signal transduction processes during the development of the reproductive organs. Parasitology 137:497-520.

 

4Beckmann S, Grevelding CG (2010) Imatinib makes a fatal impact on morphology, pairing stability, and survival of adult S. mansoni in vitro. Int J Parasitol. 40:521-26.

 

5Dissous C, Grevelding CG (2011) Piggy-Backing cancer drugs for schistosomiasis treatment, a tangible perspective? Trends Parasitol. 27, 59-66.

 

6Morel M, Vanderstraete M, Hahnel S, Grevelding CG, Dissous C (2014) Receptor tyrosine kinases and schistosome reproduction: new targets for chemotherapy. Front Genet. 5:238.

 

7Gelmedin V, Dissous C, Grevelding CG (2015) Re-positioning protein kinase inhibitors against schistosomiasis. Future Med Chem. 7(6):737-52.

 

8Li, X., Haeberlein, S., Zhao, L., Mughal, M.N., Zhu, T., Liu, L., Fang, R., Zhou, Y., Zhao, J., Grevelding, C.G., Hu, M. (2019) The ABL kinase inhibitor imatinib causes phenotypic changes and lethality in adult Schistosoma japonicum. Parasitol Res. 118(3):881-890.

 

9Doerig C, Grevelding CG (2015) Importance of kinases in Plasmodium and Schistosoma. Biochem Biophys Acta 1854: 1637–43.

 

10Pathak V, Colah R, Ghosh K. (2015) Tyrosine kinase inhibitors: New class of antimalarials on the horizon? Blood Cells Mol Dis. 55(2):119-26

 

11Geary TG, Mackenzie CD. (2015) Adding "filaricide" to the Gleevec portfolio. J Infect Dis. 212(5):677-80.

 

12O'Connell EM, Bennuru S, Steel C, Dolan MA, Nutman TB. (2015) Targeting filarial Abl-like kinases: orally available, food and drug administration-approved tyrosine kinase inhibitors are microfilaricidal and macrofilaricidal. J Infect Dis. 212(5):684-93.

 

13Hemer S, Brehm K. (2012) In vitro efficacy of the anticancer drug imatinib on Echinococcus multilocularis larvae. Int J Antimicrob Agents. 40(5):458-62.

 

14O'Connell, E.M., Kamenyeva, O., Lustigman, S., Bell, A., Nutman, T.B. (2017) Defining the target and the effect of imatinib on the filarial c-Abl homologue. PLoS Negl Trop Dis. 11(7):e0005690.

 

15O'Connell, E.M., Nutman, T.B. (2017) Reduction of Loa loa Microfilaremia with Imatinib - A Case Report. N Engl J Med. 377(21):2095-2096.