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Drittmittel C. Rummel

Drittmittelprojekte Prof. Dr. C. Rummel Stand 07.10.22

 

Drittmittelprojekte:

 

2022-2025:

Full proposals Infectiology 2022 (DFG)
Invasive Gruppe B-Streptokokken-Erkrankung (GBS) im frühen
Lebensalter: beteiligte Entzündungsmediatoren und neurologische
Entwicklungsmorbidität.

Bei Streptococcus agalacticae (B-Streptokokken, SKB) handelt es sich um ein Gram-positives, beta-hämolytisches, verkapseltes Bakterium, das nicht nur in Entwicklungsländern mit hoher Inzidenz eine neonatale Sepsis verursacht. Die maternale Besiedlung mit SKB ist bei Neugeborenen einer der größten Risikofaktoren für die Entstehung einer Meningitis oder Sepsis. In den ersten drei Monaten nach der Geburt wurden 2015 ca. 319.000 durch SKB verursachte Krankheitsfälle registriert, von denen 90.000 tödlich endeten und weitere 10.000 zu Meningitis mit zum Teil schweren neurologischen Folgen führten. Außerdem kommt es bei Überlebenden einer SKBSepsis vermehrt zu neuronalen Entwicklungsstörungen. Mehr als die Hälfte dieser Fälle wurden in Afrika registriert. Um die SKBvermittelten Erkrankungen wirksam zu reduzieren, ist es wichtig, die Langzeitfolgen der Krankheit besser zu verstehen. Es fehlt an robusten Daten zu den längerfristigen Folgen einer neonatalen SKB Infektion auf die Entwicklung des Nervensystems. Im Zusammenhang mit Langzeiterkrankungen und Mortalitätsraten sind derartige Erhebungen besonders bedeutsam, um die sozio-ökonomischen Lasten dieser Erkrankung detailliert auszuwerten. Zentrales Ziel von Ausbildung neuronaler Entwicklungs- und Verhaltensstörungen bei überlebenden Kindern einer SKB-Infektion in Südafrika und Mozambique. In Teilprojekt B werden zusätzlich die Langzeitfolgen einer SKB-Infektion für gesundheitsbedingte Lebensqualität und ökonomische Kosten analysiert. Die durch SKB induzierte akute Entzündungsreaktion führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu neurologischen Beeinträchtigungen. Die Immunantwort bei überlebenden Kindern soll daher in Teilprojekt C untersucht werden. Parallel zu diesen Untersuchungen an überlebenden Kindern einer SKB-Infektion sollen in geeigneten Tiermodellen (in vivo und in vitro) die primären auslösenden Mechanismen von Entzündung, Apoptose, und deren längerfristige Folgen dieser neonatalen Erkrankung ermittelt werden (Teilprojekt D). Besonderes Augenwerk wird dabei auf die Rolle neutrophiler Granulozyten und deren extrazelluläre Netze bei der Pathogenese der SKB-bedingten Meningitis und den resultierenden neuronalen Schäden gelegt. Das Arbeitsprogramm hat engen Bezug zu diversen afrikanischen Ausbildungsprogrammen für angehende Pädiater, medizinisch-technische Berufe, aber auch für Doktoranden und Post-Docs auch außerhalb der Partnerländer Südafrika und Mozanbique. Diese Programme werden zentral organisiert, um möglichst hohe Ausbildungsstandards sicherzustellen, damit sich das Verständnis der Pathomechanismen der SKB-Infektion verbessert und neue Strategien zur Reduzierung der Belastung von Patienten entwickelt werden, die als Neonaten von Sepsis und Meningitis betroffen waren.

 

2022-2025:

"SOLID – Auswirkungen von frühem Stress auf Lipidmediatoren und Entzündungen zur
frühzeitigen Erkennung von Neurodegeneration – Projektteil 3.2: Die Rolle von Mikroglia in der
neuroprotektiven Wirkung von n-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren entschlüsseln." fundet by BMBF and selcted by the EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (JPND)

Kurzbeschreibung:

Das Verbundprojekt zielt darauf ab, Risikofaktoren im frühen Lebensalter zu identifizieren und Blut-Biomarker aufzudecken und zu validieren, die den kognitiven Verfall und Morbus Alzheimer (AD) vorhersagen. Wir schlagen daher ein translationales Projekt vor, das Daten und biologische Proben aus vier etablierten menschlichen Patientenkohorten sowie mehr als 10 etablierten in-vivo- und in-vitro-Maus- und Rattenmodellen nutzt, um frühe Biomarker der Neurodegeneration zu identifizieren. Außerdem soll die kausale Rolle von Stress im frühen Lebensalter und n-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Omega-3) beim Mikroglia-Priming als Risikofaktoren für die Entstehung von Neurodegeneration und AD untersucht werden. SOLID wird in den Patientenkohorten ein Screening umsetzen, das darauf abzielt, frühe Biomarker für Neurodegeneration und kognitiven Verfall zu identifizieren. Das zweite parallele Arbeitsprogramm besteht darin, ermittelte Kandidaten und neu identifizierte Biomarker in validierten Tiermodelle des kognitiven Verfalls und der AD zu übertragen und den zeitlichen und kausalen Zusammenhang dieser Biomarker mit den zentralen neuroinflammatorischen Veränderungen zu testen.

Ziel des Teilvorhabens im Rahmen des dritten Arbeitsprogramms ist, das Potenzial einer frühzeitigen Supplementierung mit Omega-3 zum Schutz vor durch Stress induzierte Verschlechterung der Neurodegeneration in AD-Mäusen in frühen Lebensjahren und vor kognitiven Defiziten in einer gesunden alternden menschlichen Bevölkerung zu testen. Um die Rolle der Mikroglia bei der neuroprotektiven Wirkung von Omega-3 und deren kleine entzündungsauflösenden Metabolite (SPMs) zu entschlüsseln, werden wir organotypische Hippocampus-Schnittkulturen aus neonatalen Mäusen verwenden, die einem frühen Stress ausgesetzt waren und inkubieren sie mit Aβ-Oligomer-angereicherten Ansätzen.

 

2021-2025:

"The brain in health and disease" Autumn School Series:“European Psychoneuroimmunology” funded by Volkswagen Foundation

Kurzbeschreibung:

The European Psychoneuroimmunology (PNI) Autumn School Series explores innovative ideas and research avenues in a multidisciplinary field that includes neuroscience, immunology, and mental health/stress research from basic to clinical science. Complex interdisciplinary interactions emerge as an important melting pot for the development of new integrative approaches addressing modern civilization health challenges. 
While the actual COVID-19 crisis highlights the importance of infection trespassing body barriers, these relatively new research fields remain poorly understood. Here, we combine the expertise of the German-Endocrine-Brain-Immune-Network (GEBIN) and the recently established European PNI Network (EPN) with specialists in lung and skin research to establish a training event for a new generation of young motivated researchers. The scope is to promote novel research on health challenges of substantial relevance. As a third step, we consider it highly promising to complete the series with the study of lifestyle effects that combat civilization threats. This series of Autumn Schools would foster interactions between leaders and trainees in traditionally separated research fields within the framework of PNI. We aim at creating an attractive atmosphere to increase the interest of a new generation of scientists who should contribute to the development of an urgently needed integrative multidisciplinary medicine.

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2020-2022:

Projektantrag „Lung-brain axis in health and disease“, Projektnummer 2019_2_1_3 sowie 2021_3_1_2_Herden, FLEXI FUNDS – AUSSCHREIBUNGSRUNDE 2019_2 und 2021 vom Forschungscampus Mittelhessen zusammen mit 17 weiteren Projektleitern aus Marburg und Gießen.

Kurzbeschreibung:

The initiative “Lung-brain axis in health and disease” connects excellent research on lung diseases at the FCMH with leading expertise on brain inflammation and neurodegeneration within the “Center for Mind, Brain and Behavior” (Gießen/Marburg). This consortium bundles the local interdisciplinary expertise in innovative research on lung-brain interactions. In particular, we focus on potential changes of brain homeostasis/plasticity in well-defined lung disease models and, vice versa, we study alterations of lung homeostasis in brain disease models as well as the impact in combined models of lung and brain insults. The well-established infrastructure in the disciplines of lung and brain research is connected in a synergistic network, thereby creating extraordinary additional value in the field of lung-brain communication and expected innovative therapeutic strategies. This includes cutting edge techniques in in vivo as well as in ex vivo experiments complemented by in vitro model systems according to the 3R principle. Applicants from human medicine (laboratory medicine, anatomy, pneumology, neurology, neuropathology), veterinary medicine (physiology, (neuro)pathology), pharmacy (pharmacology, clinical pharmacy), and medical physics supported by bio-imaging/bio-informatics/data analyses groups are building the backbone of an interdisciplinary consortium that will create essential translational groundwork as a basis for establishing a DFG Research Unit (DRU) at the FCMH.

 

2017-2022:

Beteiligung an der Einwerbung von 4 PhD-Stipendien im Programm zur Förderung ausländischer Doktorandinnen und Doktoranden in strukturierten Promotionsprogrammen (GSSP) zum Thema "Neuro-Immune Interactions in Neuroinflammation" unter Federführung von Prof. Dr. Martin Diener und Prof. Dr. Gebhard Sammer beim Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD)

 

2014-2016:

Programm zur Förderung von Institutspartnerschaften der Alexander von Humboldt-Stiftung: "Neurodevelopmental and immunological outcomes of invasive pneumococcal disease during neonatal and adolescent life" [Gemeinsam mit Prof. Roth und Dr. Lois Harden (School of Physiology, University of Witwatersrand, Südafrika).]

Kurzbeschreibung:

Using a rodent model of invasive pneumococcal disease (IPD), our proposed project is designed to determine the effect of acute and recurrent acute episodes of neonatal IPD on brain neurodevelopment and cognitive functioning in adulthood.  We have chosen to focus on neonatal IPD because of its high prevalence across developing countries, including South Africa and the emerging evidence showing that various mediators released during infection, including cytokines and chemokines, can alter brain development in early-life and thus impair cognitive functioning in adulthood. We will induce IPD in neonatal rat pups by intranasal administration of Streptococcus pneumoniae at three different brain developmental epochs, infancy, early childhood and adolescence.  The rat pups with IPD will be treated with an appropriate antibiotic.  We will assess learning and memory impairment in adult rats, which had IPD as neonates, by using well established, quantitative, reproducible behavioural tasks such as the contextual fear conditioning task, and the Morris water maze task. We also will assess the effect of acute and recurrent acute episodes of neonatal IPD on: (1) immune activation within the brain; and (2) neurogenesis in the hippocampus, as suppression of hippocampal neurogenesis by activated microglia is one of the likely mechanisms by which neonatal infection could lead to cognitive dysfunction in adulthood.  We have established laboratory techniques for generating neonatal IPD and measuring immune activation and learning and memory in rats.

 

2009-2014:

DFG-Projekt im Emmy Noether-Programm: "Pathomechanismen zur Entstehung zentralnervös kontrollierter Krankheitssymptome: Untersuchungen zur Rolle der Transkriptionsfaktoren NF-IL6 und STAT3. (RU 1397/2-1)"

Kurzbeschreibung:

In diesem Versuchsvorhaben soll nach systemischer Gabe des Immunstimulanz Lipopolysaccharid (LPS) untersucht werden, welche Rolle den inflammatorischen Transkriptionsfaktoren „signal transducer and activator of transcription 3“ (STAT3) und „nuclear factor interleukin-6“ (NF-IL6) im Gehirn bei der Vermittlung zentralnervös gesteuerter Krankheitssymptome wie Fieber und Appetitlosigkeit zukommt. Hierfür werden sowohl in vivo (Ratten und NF-IL6 defiziente Mäuse) als auch in vitro (primäre neurogliale Zellkulturen) verschiedene STAT3-/NF-IL6-Inhibitionsstrategien (siRNA, JAK-STAT-, MEK-Inhibitoren) verwendet und neben den Krankheitssymptomen STAT3/NF-IL6-Aktivierungsmuster, die Expression von bestimmten Zielgenen (Zyklooxygenase 2, interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 u. a.) und die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten sowie Makrophagen im Gehirn untersucht. Ziel ist außerdem herauszufinden, welche LPS-induzierbaren Mediatoren (Zytokine) für die Aktivierung von NF-IL6 im Gehirn verantwortlich sind.


2007-2008:

DFG-Projekt: „Die Rolle von Leptin als inflammatorischer Mediator bei Krankheiten. (RU 1397/1-1)“

Kurzbeschreibung:

Leptin ist ein wichtiger zirkulierender Regulator des Energiehaushaltes. Über direkte Wirkung auf das Gehirn unterdrückt dieses Hormon Appetit, erhöht den Energieverbrauch des Organismus und wirkt zusätzlich multifunktionell auf viele biologische Systeme wie z.B. die Thermoregulation und das Immunsystem. Die Tatsache, dass Lipopolysaccharid-induziertes Leptin zur Bildung von Interleukin 1β im Hypothalamus beiträgt, führt zu der Hypothese, dass Leptin als ein zirkulierender Mediator bei peripheren Entzündungsreaktionen über die Interaktion mit Zytokinen in der Peripherie oder im Gehirn entfaltet. Es soll nun im Rahmen dieses Projektes untersucht werden, über welche Mechanismen Leptin als ein zirkulierender neuro-immuner Regulator bei Entzündungen die zentralnervös-kontrollierten Reaktionen wie Fieber und Appetitlosigkeit signifikant beeinflussen kann. Hierbei sollen zwei Signalwege näher untersucht werden: (1) ein über neuronale Afferenzen (Appetit-Regulation) vermittelter und (2) ein über humorale Mechanismen möglicherweise durch Zytokine getragener Mechanismus. Beide Mechanismen repräsentieren möglicherweise Signalwege zum Schutz des Organismus vor Krankheit.

 

Förderungen von Mitgliedern der Arbeitsgruppe:

 

seit 2018:

  • JLU Promotionsstipendium für Fabian Pflieger mit dem Titel: "Multimodale Analysen von Phospholipiden, ihre Metaboliten und relevanten Enzyme bei systemischer Entzündung im Gehirn der Maus"

 

2014-2016:

  • JLU Promotionsstipendium für Verena Peek mit dem Titel: "Charakterisierung der Bedeutung von anti-inflammatorisch wirkenden Lipiden und Lipidmediatoren bei Entzündungsreaktionen ausgelöst durch exogene und endogene TLR-Agonisten"

 

2014:

  • Psotdoktoranden-Stipendium für Dr. Jelen Damm gefördert durch die Stiftung der Eheleute Dr. med. vet. Hans-Joachim und Gertrud Engemann mit dem Titel: „Potentielle Sensorfunktion des Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) und der Area postrema (AP) für die Übertragung inflammatorischer Signale nach Stimulation mit exogenen und endogenen Toll-like Rezeptor Agonisten“

 

2013:

  • Postdoktorandinnen-Stipendium für Dr Jelena Damm finanziert durch das aus dem Margarete-Bieber-Programm der JLU zum Thema: “Bedeutung der in den hypothalamischen Nucleus paraventricularis einwandernden Immunzellen für die zentralnervöse Regulation von systemischen Entzündungsreaktionen”