Forschung
Im Verlauf der Karzinogenese und Tumorprogression ist die frühe Hyperplasie und die Bildung von benignen Tumoren insbesondere durch eine Deregulation der Zellproliferation der Epithelzellen gekennzeichnet. Das metastasierende Karzinom ist hingegen durch eine erhöhte Migration und Invasion der Zellen charakterisiert. Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass Mutationen in Onkogenen und Tumorsupressorgenen sowie veränderte Wachstumsfaktor- und Cytokingradienten neben der Proliferation auch maßgeblich die Motilität und Invasionseigenschaften der Tumorzellen und damit die Prognose für den Patienten bestimmen. Der Verlust oder die Reduktion der Adhäsion zwischen benachbarten Tumorzellen ist ein wichtiges Merkmal und eine notwendige Voraussetzung zur Bildung von Metastasen in der Entwicklung aggressiv wachsender Karzinome.
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Der E-Cadherin/Catenin-Adhäsionskomplex der Adherens Junction stellt ein wichtiges Modul der Zell-Zell-Adhäsion epithelialer Zellen dar. In den 1980 Jahren konnte dieser Komplex als wesentlicher Invasionsuppressor epithelialer Tumore identifiziert werden. Der Verlust der E-Cadherin-vermittelten Adhäsion ist ein zentrales Merkmal der epithelialen-mesenchymalen Transition epithelialer Zellen, die in der Ontogenese aber auch in metastasierenden Tumoren beschrieben ist. Eine erhebliche Anzahl invasiver Karzinome weist allerdings die Präsenz der Adherens Junction Proteine E-Cadherin, β-Catenin und α-Catenin auf, deren Anwesenheit die Metastasierung aber nicht verhindert. Ziel der Forschungsprojekte ist Analyse molekularer Mechanismen, die in der komplexen Steuerung der E-Cadherin-vermittelten Adhäsion zwischen epithelialen Zellen involviert sind. In Karzinomzellen findet diese Regulation sowohl auf der Genexpressionsebene als auch durch die Regulation der Zusammensetzung und Stabilität der E-Cadherin-Adhäsionskomplexe statt. In verschiedenen Projekten werden die Rollen von Stimuli, wie extrazellulärer Signale (Wachstumsfaktoren wie TGFβ, BMP, Wnt und Cytokine), Onkogene (Src, K-Ras) und der Einfluss der Tumorzellumgebung auf die Regulation der Zell-Zell Adhäsion und der EMT an Zellen verschiedener Tumore (Pankreas, Lunge, Brustdrüse) analysiert.
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In unseren aktuellen Forschungsvorhaben beschäftigen wir uns mit den molekularen Mechanismen, die an der Regulation der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT) und der Tumorprogression von humanen Karzinomen beteiligt sind. Schwerpunkte der Forschungsprojekte sind die Regulation der zellulären Adhäsion in der Entstehung und Metastasierung von Lungentumoren und des Pankreaskarzinoms und die Charakterisierung von Signaltransduktionsprozessen und ihren zellulären Auswirkungen, die durch GTPasen der Ras- und Rho-Familie in der Migration und Invasion von Karzinomzellen vermittelt werden. Hiermit verbunden sind außerdem Projekte, die sich mit dem Einfluss des Wachstumsfaktors TGFβ und des regulatorischen Proteins p120ctn auf die Signaltranduktion und die Organisation des E-Cadherin-Komplexes und die Zell-Zell Adhäsion in der Tumorgenese und Metastasierung beschäftigen.
Die aktuellen Fragestellungen umfassen
- Catenin p120 in der Kontrolle der Stabilität der Adherens Junctions
- Die Regulation der lokalen Interaktion der Adherens Junction mit dem zellulären Skelett
in der Migration epithelialer Tumorzellen
- Mechanismen des SMAD-unabhängigen TGFβ-Signalling in der Zellmigration
Die Arbeiten wurden durch den Verein zur Förderung der Krebsforschung in Gießen e. V. durch die Anschaffung einer Klimakammer für eine Live-Cell-Imaging Anlage unterstützt. Weitere Förderung erfolgt durch das LOEWE-Zentrum Universities of Gießen and Marburg Lung Centre (UGMLC) und durch die UKGM-Forschungsförderung gem. §2 Abs. 3 Kooperationsvertrag.