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Wenn Alarmmoleküle übers Ziel hinausschießen

Extrazelluläre Nukleinsäuren als Krankmacher – Kontrolle durch ein spezifisches Enzym

Nr. 200 • 22. Dezember 2020

Mechanischer Stress, Sauerstoffarmut oder eine infektionsbedingte Schädigung von Zellen und Geweben unseres Körpers – all dies sind Notsituationen, die dazu führen, dass unterschiedliche Moleküle aus dem Zellinneren freigesetzt werden. Diese melden die Gefahr ihrer Umgebung, den benachbarten Immun- und Körperzellen, und werden daher als „Alarmine“ bezeichnet. Die vielfältigen und nicht nur positiven Wirkungen der Alarmine vom Nukleinsäuretyp haben Prof. Klaus T. Preissner und seine beiden Kolleginnen Dr. Silvia Fischer (Institut für Biochemie am Fachbereich Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen, JLU) und PD Dr. Elisabeth Deindl (LMU München) in einem Übersichtsartikel in der Fachzeitschrift in „Frontiers of Cell and Developmental Biology“ beschrieben.

Die exRNA präsentiert sich mit Licht und Schatten. Einerseits löst sie die wichtige Alarmreaktion aus, wie die Autorinnen und Autoren in einer Vielzahl von Forschungsarbeiten und Kooperationen in den vergangenen Jahren zeigen konnten. Eine weitere gute Seite der exRNA: Sie fördert die spontane Bildung von natürlichen Umgehungskreisläufen (Kollateralgefäßen). Dies kann dazu beitragen, eine Minderdurchblutung von Organen oder Geweben zu kompensieren. Die Teams von Prof. Preissner und Dr. Deindl haben bereits gezeigt, dass exRNA eine Folge von natürlichen Immunreaktionen in Gang setzt, die das Gefäßwachstum um das 20-fache steigern können und natürliche Gefäß-Bypässe erzeugen: „Dieser als Arteriogenese bezeichnete Mechanismus kann im Körper ablaufen, ohne dass ein Patient dies spürt, denn die Unterversorgung mit Sauerstoff zum Beispiel im Herzen wird durch diesen Vorgang wieder behoben“, sagt Dr. Deindl, die Koordinatorin dieser Untersuchung.

Doch die exRNA kann auch anders: Bei erhöhter Konzentration und länger anhaltender Wirkung im Körper kann sie selbst ein schädigender Faktor sein und zum Beispiel zur Zerstörung von Gewebe, zu einem Herzinfarkt oder einer Thrombose beitragen. „Die massive Freisetzung von exRNA kann prinzipiell an jeder Stelle unseres Körpers auftreten und dort weitere Entzündungsreaktionen anstoßen“, so Prof. Preissner. „Je nach Organ können sich diese zu einem kritischen Krankheitsgeschehen entwickeln.“ Das Autorenteam hat in Zusammenarbeit mit weiteren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern belegt, dass die schädigende exRNA bei einem akuten Herzinfarkt vom Myokardgewebe freigesetzt wird und eine massive Entzündungsreaktion im Herzen auslöst. Die dadurch erhöhten Zytokinspiegel provozieren eine weitere Ausschüttung von exRNA aus Herzmuskelzellen – eine sich verstärkende Spirale, die zum Verlust von gesundem Herzgewebe führt.

In Schach gehalten wird die exRNA durch ein spezifisches Enzym, die RNase1: „In allen durch exRNA ausgelösten oder mitverursachten Krankheitsmodellen, die wir über die Jahre studiert haben, fanden wir die RNase1 als körpereigenes ‚Wundermittel‘“, erläutert Dr. Fischer, Projektleiterin im Labor von Prof. Preissner. „Dieses Enzym baut die schädigende exRNA ab und kann so den Gewebeschaden begrenzen oder sogar verhindern.“ Unter Normalbedingungen werden die im Blutkreislauf zirkulierenden Mengen von exRNA durch die natürliche RNase1 kontrolliert. Im Krankheitsfall muss dieser protektive Wirkstoff jedoch beispielsweise durch eine intravenöse Injektion zugeführt werden, um seine therapeutische Wirkung zu entfalten. Wie die Arbeitsgruppe von Prof. Preissner in präklinischen Studien gezeigt hat, kann die äußerst stabile RNase1 auch aufgrund ihrer nicht-toxischen Eigenschaften sicher und ohne unerwünschte Nebenwirkungen appliziert werden.

Die Forschungsarbeiten zur Wirkung von exRNA bei Virusinfektionen stehen noch sehr am Anfang. Dennoch schließen die Autorinnen und der Autor des Übersichtsartikels eine schädigende Wirkung dieses Alarmins bei Infektionen mit Viren wie beispielsweise SARS-CoV-2 nicht aus. „Bei entsprechender Viruslast kann eine Virusinfektion mit massivem Zellverlust und teils dramatischen Entzündungsreaktionen einhergehen, wie es in den vergangenen Monaten auch für COVID-19 sehr drastisch klargeworden ist“, so Prof. Preissner. Ob die Konzentrationen von exRNA auch bei Virusinfektionen bedrohlich hohe Werte erreichen und zur weiteren Zellschädigung und Virusausbreitung im Körper führen können, ist noch unbekannt. Wenn dem so ist, stellt sich die Frage, ob der Einsatz von RNase1 auch als Therapie zur Eindämmung von Nebenwirkungen oder thrombembolischen Spätfolgen einer Virusinfektion wie COVID-19 Erfolg haben kann. Dies möchte Prof. Preissner mit seinem Team in weiteren Forschungsarbeiten untersuchen.

  • Publikationen

Preissner KT, Fischer S, Deindl E.: Extracellular RNA as a versatile DAMP and alarm signal that influences leukocyte recruitment in inflammation and infection. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020. DOI: 10.3389/fcell.2020.619221

Lasch M, Kleinert EC, Meister S, Kumaraswami K, Buchheim JI, Grantzow T, Lautz T, Salpisti S, Fischer S, Troidl K, Fleming I, Randi AM, Sperandio M, Preissner KT, Deindl E.: Extracellular RNA released due to shear stress controls natural bypass growth by mediating mechanotransduction in mice. Blood. 2019; 134:1469-1479. DOI: 10.1182/blood.2019001392

  • Kontakt

Prof. Dr. Klaus T. Preissner
Institut für Biochemie am Fachbereich Medizin
Telefon: 0641 99-47500

Presse, Kommunikation und Marketing • Justus-Liebig-Universität Gießen • Telefon: 0641 99-12041

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