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3-D-Struktur eines Enzym-Substrat-Komplexes kann bei Suche nach neuen Krebsmedikamenten helfen

 
Veröffentlichung von Gießener Biochemikern in „Nature Communications“

Nr. 209 • 18. Juli 2011         

Die Arbeit von Enzymen und anderen Proteinen im Körper sichtbar machen: Das hat sich die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Katja Becker, Institut für Biochemie der Ernährung, seit einigen Jahren zum Ziel gesetzt. Dank moderner Programme ist es möglich, ein Molekül von verschiedenen Seiten zu betrachten sowie dessen Funktion und Mechanismus anhand ihrer Kristallstruktur zu untersuchen. Sebastian Kehr, ein Doktorand der Arbeitsgruppe, und seine Kollegen waren jetzt mit der Untersuchung und Präsentation eines Enzym-Substrat-Komplexes besonders erfolgreich: Ihre Arbeit ist soeben im renommierten Magazin „Nature Communications“ erschienen.  

Die Forschungen hatten zum Ziel, strukturelle und funktionelle Aspekte des so genannten Thioredoxin-Systems, bestehend aus dem Enzym Thioredoxinreduktase (TrxR) und dem Substrat Thioredoxin (Trx), zu identifizieren und zu beschreiben.

Dieses System ist beim Menschen an zentralen Zellstoffwechsel-Prozessen beteiligt, wie zum Beispiel der Synthese von Bausteinen der DNS. Es ist deshalb ein attraktives Ziel für die chemotherapeutische Intervention in vielen medizinischen Bereichen: von der Behandlung von Infektionskrankheiten bis hin zur Krebstherapie. Tatsächlich können heute schon verschiedenste Krebsformen wie das Glioblastom und der Darmkrebs erfolgreich chemotherapeutisch behandelt werden, wobei die Wirkstoffe Proteine wie die TrxR und Trx in ihrer Aktivität behindern.

Die 3-D-Struktur des untersuchten Komplexes, die in dieser Arbeit präsentiert wurde, ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung von Wirkstoffen, die sich passgenau der Struktur von Proteinen anpassen können. Bei der Untersuchung der Kristallstruktur wurde festgestellt, dass die Bildung des Enzym-Substrat-Komplexes in beiden Proteinen keine Verformungen hervorruft. Damit wird die Vorstellung unterstützt, dass das Enzym einen beweglichen Arm nutzt, der während der Übergangs-Reaktion unterschiedliche Formen annimmt, um Elektronen auf das Substrat zu übertragen und es damit zu reduzieren. Die Strukturdaten, zusammen mit Mutations- und Kinetikstudien, weisen darauf hin, dass eine Art „Führungsschiene“ den Arm stabilisiert, damit ein kontrollierter Transfer von Elektronen zum Substrat stattfinden kann. Weiterhin wurden wichtige Aminosäurereste der Interaktionsebene zwischen TrxR und Trx identifiziert und charakterisiert, die eine essentielle Bedeutung für die Bindung und Reduktion des Thioredoxins haben.

 

  • Titel der Veröffentlichung:

Fritz-Wolf K*, Kehr S*, Stumpf M, Rahlfs S, Becker K (2011) Crystal structure of the human thioredoxin reductase–thioredoxin complex. Nat Commun: doi:10.1038/ncomms1382

Kontakt:  Prof. Katja Becker

Heinrich-Buff-Ring 26-32, 35392 Gießen

Telefon: 0641 99-39121, Fax: 0641 99-39129

 

Herausgegeben von der Pressestelle der Universität Gießen, Telefon 0641 99-12041

Die humane Thioredoxinreduktase (blau) im Komplex mit ihrem Substrat Thioredoxin (bunt). Die rote Thioredoxinreduktase-Struktur zeigt das Protein vor Ausklappen des beweglichen Arms zur Bindung von Thioredoxin.  Foto: Karin Fritz-Wolf
Die humane Thioredoxinreduktase (blau) im Komplex mit ihrem Substrat Thioredoxin (bunt). Die rote Thioredoxinreduktase-Struktur zeigt das Protein vor Ausklappen des beweglichen Arms zur Bindung von Thioredoxin. Foto: Karin Fritz-Wolf
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